Durante más de una década, un subgrupo de pacientes con cáncer de pulmón ha experimentado importantes, a la vez que prolongados avances en su tratamiento. Este subgrupo de pacientes se caracteriza por poseer una alteración en una proteína importante en el desarrollo de su tipo de cáncer de pulmón, el Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico, cuyas siglas en inglés son EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor).
Mecanismo de resistencia adquirida a ITK
Los avances en el tratamiento de este subrupo de pacientes ha venido de la mano de un grupo de fármacos cuya diana terapéutica es, justamente, el EGFR y que se denominan genéricamente Inhibidores de la Tirosina Kinasa, cuyas siglas en inglés son TKI (Tyrosin Kinase Inhibitors), tales como Erlotinib y Gefitinib para la primera línea de tratamiento, o afatinib para la segunda línea, cuando falla o recaen de la primera.
Actualmente se sabe que una buena respuesta a estos fármacos se da con mayor probabilidad en aquellos pacientes que tienen una mutación activadora en el gen de EGFR (delección del exón 19 o sustitución de L858R).
Estas respuestas, sin embargo, duran una media de 9 a 13 meses, lo cual ocurre antes que la enfermedad vuelva a progresar por culpa de una resistencia adquirida mediada por una variedad de mecanismos. El mas común de estos, es el desarrollo de una mutación secundaria (T790M) sobre el exón 20, presente en aproximadamente el 50% o el 60% de los pacientes que desarrollan la resitencia adquirida.
Papel de la repetición de biopsia ante la progresión a ITK
Hasta hace poco, repetir una biopsia por la progresión del cáncer en el mismo punto era cuestionable. Sin embargo, con la llegada de la tercera generación de Inhibidores de Tirosina Kinasa, las cosas han cambiado. Las investigaciones con los nuevos fármacos de esta 3ª generación, como el osimertinib, del que hay un estudio abierto en el Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia (España) y el rociletinib han reportado datos prometedores en aquellos pacientes con resistencia adquirida T790M-positivo (resistencia adquirida por la mutación secundaria de T790M) y por tanto, repetir biopsias en la progresión va adquiriendo un claro valor potencial. Sin embargo, esta estrategia aún no se ha practicado ampliamente debido a la limitada disponibilidad de los ensayos clínicos con estos agentes.
La reciente aprobación de Osimertinib por la FDA (Food and Drugs Administration, organismo americano que se encarga de la aprobación de nuevos fármacos), no solo abre una nueva opción de tratamiento para estos pacientes, si no que además va a promover un cambio en la práctica clínica, proporcionando una justificación muy convincente para la repetición de biopsias ante la progresión de la enfermedad con el fin de buscar la mutación T790M mediante el kit Cobas® (Roche; Basilea, Suiza), aprobado como diagnóstico complementario para el tratamiento con Osimertinib.
Osimiertinib en pacientes T790M-positivos
Para los pacientes con la mutación T790M, Osimertinib ha demostrado una tasa de respuestas objetivas (ORR) del 57% y el 61% respectivamente, en dos 2 ensayos Fase II, para un total combinado de 411 pacientes. Es de destacar que osimertinib en la dosis aprobada de 80 mg al día, por vía oral, es generalmente muy bien tolerado, con efectos secundarios principales de diarrea en un 42%, erupción cutanea en el 41%, y la piel seca en el 31% de los pacientes, aunque estos efectos secundarios rara vez eran graves (Grado 3 o superior).
La aprobación de osimertinib presenta una opción de tratamiento claro para los pacientes con resistencia adquirida T790M-positivo, pero …
¿Cómo se debe tratar al restante 40% – 50% de los pacientes con resistencia adquirida T790M negativo?
Pacientes T790M-negativos
La quimioterapia convencional sigue siendo una opción adecuada.
En un porcentaje pequeño (5-14%) de pacientes con resistencia adquirida, la histología del tumor se ha transformado de células no-pequeñas a pequeñas, por lo que potencialmente se puede tener en consideración este evento para el tratamiento de aquellos pacientes que lo sufran.
Por otra parte, ya se han iniciado los primeros ensayos en pacientes con resistencia adquirida T790M-negativa, incluyendo uno centrado en el inhibidor inducido por hipoxia pan-HER TH-4000.
Conclusión
La práctica de la biopsia de repetición después de la progresión a un ITK EGFR, ahora debe convertirse en un nuevo estándar de tratamiento, y con esto vamos a identificar un mayor número de pacientes en este subgrupo T790M-negativo que se acaba de definir, y para quién podemos esperar que se desarrollen nuevas opciones de tratamiento.
Por ahora, al menos, la aprobación de osimertinib ofrece una nueva opción de tratamiento altamente activo y generalmente bien tolerado para los pacientes con resistencia adquirida identificados como T790M-positivos.
Referencias Bibliográficas
West H.J. Acquired Resistance in EGFR Mutation-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The Role of a Repeat Biopsy. Medscape. Jan 11, 2016.
Engelman JA, Jänne PA. Mechanisms of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2008;14:2895-2899.
Oser MG, Niederst MJ, Sequist LV, Engelman JA. Transformation from non-small-cell lung cancer to small-cell lung cancer: molecular drivers and cells of origin. Lancet Oncol. 2015;16:e165-e172.
Jänne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372:1689-1699.
Sequist LV, Soria JC, Goldman JW, et al. Rociletinib in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372:1700-1709.
Osimertinib (TAGRISSO) package insert. US Food and Drug Administration. November 2015. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/208065s000lbl.pdf Accessed November 23, 2015.
‘Clovis Oncology announces regulatory update for rociletinib NDA filing.’ Clovis Oncology. http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=247187&p=irol-newsArticle_Print&ID=2112606. Published November 16, 2015. Accessed 11/23/2015.
ClinicalTrials.gov. Study for Treatment of Patients With EGFR Mutant, T790M-negative NSCLC (TH-4000). NCT02454842. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02454842 Accessed November 23, 2015.