Clara García González, Claudio Ávila Andrade, Lorena Valdivieso Almeida, Iñigo Julián Isequilla Román, Ana Blasco Cordellat

Autores

Clara García González

  • Rol: Autora principal
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica. Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.
  • Correo electrónico: claragargon@gmail.com

Claudio Ávila Andrade

  • Rol: Colaborador
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica. Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.

Lorena Valdivieso Almeida

  • Rol: Colaboradora
  • Afiliación: MIR. Servicio de Anatomía Patológica. Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.

Iñigo Julián Isequilla Román

  • Rol: Colaborador
  • Afiliación: MIR. Servicio de Cirugía Torácica. Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.

Ana Blasco Cordellat

  • Rol: Revisora
  • Afiliación: Médico Adjunto. Servicio de Oncología Médica. Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.

Título original: Tumor Miofibroblástico Inflamatorio de pulmón: Una neoplasia poco común
Finalista, VII Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

INTRODUCCIÓN

El Tumor Miofibroblástico Inflamatorio de Pulmón (TMI) es una neoplasia poco frecuente, normalmente asintomática, que se presenta como nódulo pulmonar solitario, aunque puede llegar a ser localmente invasiva. Su etiología es desconocida, aunque en los últimos años se ha observado relación con alteraciones moleculares como reordenamiento ALK.
Normalmente, la resección quirúrgica completa del tumor, además de diagnóstica, es curativa. No obstante, en tumores irresecables existen otras alternativas, consistentes en quimioterapia, radioterapia y en determinados TMIs se ha visto buena respuesta con tratamientos dirigidos, como crizotinib contra ALK.

CASO CLÍNICO

ANAMNESIS

Se trata de un paciente de sexo masculino de 60 años de edad, con antecedentes personales de hipertensión arterial, dislipemia, ataque isquémico transitorio (AIT, 06/2018), fumador (con un índice paquete/año de 66), y en cuanto a su ocupación es trabajador de la madera. Respecto a su historia oncológica, se realizó exéresis por carcinoma epidermoide de suelo de boca estadío I (T1N0M0) en mayo 2014, con resección completa y posterior seguimiento por Otorrinolaringología.

En junio 2018, durante ingreso hospitalario por AIT, se observa de forma incidental en radiografía de tórax lesión pseudonodular en base pulmonar derecha de nueva aparición. Se completa el estudio con Tomografía Axial Computarizada (TAC) (Figura 1), en la que se confirma la lesión, que presenta un tamaño de 14 mm. Con estos hallazgos se remite a Cirgía Torácica para valorar actitud.

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 1: Tomografía Axial Computarizada de Tórax ventana parénquima.

Exploración física

  • Performance Status 0, Peso 81 kilogramos, Talla 160 centímetros, Índice de Masa Corporal 31’64 kg/m², Superficie corporal 1’84 m².
  • Buen estado general. Consciente y orientado en las tres esferas. Normocoloreado, normohidratado y normoperfundido. Eupneico en reposo. Afebril.
  • Auscultación cardio-pulmonar: Tonos cardiacos rítmicos sin soplos. Murmullo vesicular conservado con crepitantes bibasales.
  • Abdomen, miembros inferiores y sistema neurológico: Sin hallazgos patológicos.

Pruebas complementarias

  1. Analítica Sanguínea: Sin hallazgos significativos.
  2. Serologías negativas.
  3. Radiografía de tórax 06.06.2018: Lesión pseudonodular subpleural en pulmón derecho que no se ve en el estudio previo, compatible con interposición de partes blandas dada su morfología y situación.
  4. Tomografía Axial Computarizada (TAC) de tórax 06.2018 (Figura 1): Nódulo subpleural en segmento superior de lóbulo inferior derecho de 14 mm.
  5. Tomografía por Emisión de Positrones (PET) 09.2018 (figura 2): En segmento superior de lóbulo inferior derecho se identifica nódulo pulmonar subpleural hipermetabólico (13 mm y Valor estandarizado de captación (SUV) máximo 4’8), que no permite descartar malignidad.
Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 2: Tomografía por Emisión de Positrones

6. Pruebas de Función Respiratoria:

    • Capacidad Vital Forzada (FVC) 90%,
    • Volumen Espiratorio Forzado en primer segundo (FEV1) 1,65 (62.2%),
    • Índice de Tiffenau 55%,
    • Capacidad de Difusión pulmonar (DLCO) 81%,
    • Volumen respiratorio (VR) 170%.

Evolución

Ante nódulo subpleural sin poder descartar malignidad, se presenta el caso en el Comité de Tumores, y se remite al paciente a Cirugía Torácica. Se interviene el día 26/11/2018, mediante resección transegmentaria del segmento 6 del pulmón derecho.

El examen histopatológico describe: tumoración bien delimitada, fusocelular con estroma mixoide y acompañado de infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario. El tumor engloba estructuras alveolares en su crecimiento. La celularidad tumoral no presenta atipias ni mitosis. Pleura y margen de resección, libres de infiltración tumoral (figura 3)

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 3: Anatomía Patológica Anatomía patológica del caso, en la que se observan células fusiformes con infiltrado inflamatorio abundante.

El estudio inmunohistoquímico del tumor es

  • Positivo para Vimentina y Actina músculo liso (parcheada).
  • Negativo para ALK, Desmina y S100, CD34, CD31, HMB45, CK AE1/AE3 y CK7.
  • Ki 67: 3%

Juicio diagnóstico

Tumor Miofibroblástico inflamatorio de pulmón ALK negativo con resección completa.

Actualmente en seguimiento.

DISCUSIÓN

El tumor miofibroblástico inflamatorio de pulmón (TMI) (también conocido como granuloma de células plasmáticas o pseudotumor inflamatorio) incluye un espectro de lesiones pulmonares, siendo el nódulo pulmonar solitario su presentación más frecuente. Su localización más habitual es el pulmón, aunque se han descrito con origen en órbita, base de cráneo, tiroides, hígado, y otros tejidos [1].

Epidemiología: Los TMIs pueden ocurrir en cualquier grupo de edad, pero más de la mitad de pacientes presentan menos de 40 años. Comprende menos del 1% de las lesiones pulmonares resecadas quirúrgicamente, y afecta a ambos sexos por igual, sin diferencia por grupos étnicos.

Etiología: La etiología de TMI es desconocida. Existen varias hipótesis:

  • Reacción inflamatoria: Esta teoría apoya el desarrollo de TMI secundario a infección, dado que se ha observado asociación en al menos ⅓ de los casos con infección respiratoria previa [2]. También se han propuesto como factores precipitantes infección por Eikenella corrodens [3], y el virus herpes humano tipo 8 (HHV-8); este virus se asocia con el sarcoma de Kaposi y la enfermedad de Castlemann multicéntrica [4]. Se respalda por la presencia de IgG y células plasmáticas policlonales en gran cantidad en el estudio inmunohistoquímico.
  • Reordenamiento en ALK: Esta hipótesis se basa en estudios histopatológicos, en los que se observa reordenamiento cromosómico en la banda 2p23. Este es el sitio del gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) [5, 6], cuya expresión es anormal fuera del sistema nervioso central. Normalmente las alteraciones moleculares de ALK se deben a proteínas de fusión que median la dimerización independiente de ligandos de la cinasa, lo que conduce a la señalización posterior continua de las vías de ALK (ras-raf-ERK, STAT3 y PI3K-AKT), generando proliferación y supervivencia celular incontrolados.

Patología: Como en el caso presentado, es característica la proliferación de células fusiformes con infiltrados pleomórficos densos de células inflamatorias mononucleares, fibroblastos y miofibroblastos [7] (figura 3). Las células fusiformes tienden a tener fascículos cortos en rueda de carro. La invasión focal, vascular y los pleomorfismos nucleares son sugestivos de comportamiento maligno y peor pronóstico.

El infiltrado inflamatorio está compuesto por una población mixta de linfocitos, células plasmáticas, histiocitos y eosinófilos ocasionales. Las células plasmáticas pueden contener cuerpos citoplasmáticos de Rusell (inclusiones citoplasmáticas globulares de inmunoglobulinas).

Clínica: Aproximadamente el 70% de los pacientes son asintomáticos. Dependiendo de la localización, los pacientes sintomáticos pueden presentar tos, disnea, dolor torácico o hemoptisis. Puede existir una infección respiratoria concurrente o previa.

Imagen: En la radiografía de tórax los TMIs se muestran como nódulo o masa solitaria, bien circunscrita, o una consolidación definida de consistencia de neumonía. También se pueden encontrar en forma de calcificaciones focales, múltiples nódulos o enfermedad localmente invasiva. Generalmente, se solicita una tomografía axial computarizada de tórax para clarificar la extensión de la enfermedad. Sin embargo, no hay características radiográficas que diferencien de manera clara TMI de otros nódulos pulmonares. FDG-PET puede mostrar aumento de la captación.

Diagnóstico: Tanto para el diagnóstico de TMI como para el diagnóstico diferencial se requiere examinación histológica del tejido, que se obtiene con una resección quirúrgica, que cuando es completa es casi siempre curativa.
El diagnóstico diferencial es largo e incluye reacción inflamatoria secundaria inespecífica a varias condiciones (obstrucción de la vía aérea proximal, infección), neumonía organizada criptogénica, enfermedad relacionada con inmunoglobulina G-4, pseudolinfoma, linfoma linfocítico pequeño, carcinoma inflamatorio sarcomatoide, fibrosarcomas inflamatorios y sarcomas de tejidos blandos indiferenciados/no clasificados o pleomórficos.

Tratamiento: La resección quirúrgica completa es el tratamiento de elección para los TMIs [8]. Dependiendo del centro se puede realizar por videotoracoscopia o por toracotomía abierta. Las lesiones de mayor tamaño y las que presentan evidencia de invasión local de tejidos adyacentes requerirán toracotomía.

Para los pacientes que no se pueden someter a resección quirúrgica (por estado general, múltiples nódulos o enfermedad irresecable), existen terapias alternativas (glucocorticoides, radioterapia, quimioterapia). Una terapia potencial para TMI se ha descrito en el uso de inhibidor competitivo de la tirosin quinasa del linfoma anaplásico (ALK), llamado crizotinib [9, 10].

Pronóstico: La historia natural del TMI es variable. Las lesiones típicamente permanecen estables en tamaño o crecen lentamente, y algunas regresan de manera espontánea tras la biopsia abierta. La mayoría de los pacientes se curan con resección quirúrgica completa. La escisión tumoral completa y el tamaño tumoral menor o igual a 3 cm son factores asociados con una disminución del riesgo de recurrencia. Se recomienda el seguimiento a largo plazo de pacientes que se han sometido a cirugía, ya que se ha visto tumores recurrentes hasta 11 años después de la resección. La tasa de supervivencia global a los tres años es 82% y a los 5 años del 74% [11].

CONCLUSIÓN

El Tumor Miofibroblástico Inflamatorio se trata de una entidad poco frecuente, aunque ha recuperado cierta atención los últimos años debido al estudio de sus características moleculares y al surgimiento de dianas accionables. El reordenamiento ALK es la alteración genética más común de los TMIs.

Los inhibidores de ALK se han usado en múltiples ensayos clínicos para el tratamiento de tumores ALK-positivos. Crizotinib es el primer inhibidor de la tirosin quinasa ALK que se encuentra clínciamente disponible y ha mostrado una eficacia marcada y duradera para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) positivo para el reordenamiento ALK.

Se ha descrito recientemente un caso clínico [5] de un TMI de pulmón ALK negativo diagnosticado mediante inmunohistoquímica y análisis por hibridación fluorescente in situ (FISH). No obstante, mediante secuenciación de nueva generación (NGS) se evidenció un reordenamiento TFG-ROS1, beneficiándose dicho paciente de terapia dirigida con crizotinib. Se ha visto reordenamientos de ROS1 en 9-13% de TMIs, siendo todos ellos reportados como ALK negativos [12]. Los TMIs ALK negativos son más frecuentes en adultos mayores de 40 años, como fue el caso de nuestro paciente. No obstante, se debe considerar que los métodos de detección convencionales, como IHC y FISH, pueden no detectar un rango de reordenamientos de genes accionables, como ROS1, RET, NTRK y PDGFRβ. Se necesita una prueba molecular más amplia, como la NGS, para explorar las características genéticas integrales y las posibles dianas accionables para los pacientes con TMIs, especialmente para aquellos identificados como ALK negativos en la práctica clínica.

En el futuro, la terapia dirigida se podrá usar para la mayoría de los pacientes con TMI no resecable, de acuerdo con las dianas moleculares detectadas específicas, y esto mejoraría enormemente la supervivencia de estos pacientes.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Kim JH, Cho JH, Park MS, et al. Pulmonary inflammatory pseudotumor–a report of 28 cases. Korean J Intern Med 2002; 17:252.
  2. Matsubara O, Tan-Liu NS, Kenney RM, Mark EJ. Inflammatory pseudotumors of the lung: progression from organizing pneumonia to fibrous histiocytoma or to plasma cell granuloma in 32 cases. Hum Pathol 1988; 19:807.
  3. Lee SH, Fang YC, Luo JP, et al. Inflammatory pseudotumour associated with chronic persistent Eikenella corrodens infection: a case report and brief review. J Clin Pathol 2003; 56:868.
  4. Tavora F, Shilo K, Ozbudak IH, et al. Absence of human herpesvirus-8 in pulmonary inflammatory myofibroblastic tumor: immunohistochemical and molecular analysis of 20 cases. Mod Pathol 2007; 20:995.
  5. Mai S, Xiong G, Diao D, Wang W, et al. Case report: Crizotinib is effective in a patient with ROS1-rearranged pulmonary inflammatory myofibroblastic tumor. Lung Cancer. 2019 Feb;128:101-104.
  6. Theilen TM, Soerensen J, Bochennek K, et al. Crizotinib in ALK+ inflammatory myofibroblastic tumors—Current experience and future perspectives. 29 December 2017
  7. Sakurai H, Hasegawa T, Watanabe Si, et al. Inflammatory myofibroblastic tumor of the lung. Eur J Cardiothorac Surg 2004; 25:155.
  8. Thistlethwaite PA, Renner J, Duhamel D, et al. Surgical management of endobronchial inflammatory myofibroblastic tumors. Ann Thorac Surg 2011; 91:367.
  9. Gambacorti-Passerini C, Orlov S, Zhang L, et al. Long-term effects of crizotinib in ALK-positive tumors (excluding NSCLC): A phase 1b open-label study. Am J Hematol 2018; 93:607.
  10. Schöffski P, Sufliarsky J, Gelderblom H, et al. Crizotinib in patients with advanced, inoperable inflammatory myofibroblastic tumours with and without anaplastic lymphoma kinase gene alterations (European Organisation for Research and Treatment of Cancer 90101 CREATE): a multicentre, single-drug, prospective, non-randomised phase 2 trial. Lancet Respir Med 2018; 6:431.
  11. Chen CK, Jan CI, Tsai JS, Huang HC, Chen PR, Lin YS, Chen CY, Fang HY. Inflammatory myofibroblastic tumor of the lung- -a case report. J Cardiothorac Surg. 2010;5:55.
  12. Daniel S, Gay LM, Vergilio JA, Ross JS, A clinical and genomic profile of inflammatory myofibroblastic tumors, J. Clin. Oncol. 35. 2017; 1538