Milagros Franco La Rosa, Claudio Ávila Andrade, Noelia Carrión Collado, Javier Sánchez-Bordona Marqués, Francisco de Asís Aparisi Aparisi.

Autores

Milagros Franco La Rosa

  • Rol: Autora principal
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica. Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.
  • Correo electrónico: milafrancolarosa@gmail.com

Claudio Ávila Andrade

  • Rol: Colaborador
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica. Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.

Noelia Carrión Collado

  • Rol: Colaboradora
  • Afiliación: MIR. Servicio de Neumología. Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.

Javier Sánchez-Bordona Marqués

  • Rol: Colaborador
  • Afiliación: MIR. Servicio de Radiodiagnóstico. Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.

Francisco de Asís Aparisi Aparisi

  • Rol: Revisor
  • Afiliación: Médico Adjunto. Servicio de Oncología Médica. Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.

Título original: No todo es lo que parece: Pseudoprogresión. Revisión a propósito de un caso
Finalista, VII Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

RESUMEN

Presentamos el caso de un paciente de 56 años fumador, diagnosticado de adenocarcinoma de pulmón avanzado, que tras iniciar una segunda línea de tratamiento con Atezolizumab presenta una pseudoprogresión de enfermedad.
El objetivo de este artículo es mostrar un patrón de respuesta infrecuente relacionado con la inmunoterapia y revisar los modelos de valoración de respuesta inmunorrelacionada que se han ido desarrollando a lo largo del tiempo.
Palabras claves: Pseudoprogresión, inmunoterapia, iRECIST, CPNM, antiPDL1

CASO CLÍNICO

ANAMNESIS

Paciente de 56 años con antecedente de EPOC y fumador de 36,9 paquetes/ año. Consulta en abril 2017 por presentar dolor torácico izquierdo de características pleuríticas de 2 semanas de evolución, acompañado de aumento de su disnea basal, que pasa de moderados a mínimos esfuerzos, asociado a tos no productiva, sin fiebre y sin clínica sugestiva de insuficiencia cardiaca.

EXPLORACIÓN FÍSICA

A la exploración el paciente se encuentra eupneico en reposo con SpO2 99% (FiO2 0.21). En la auscultación pulmonar destaca disminución de murmullo vesicular en 1/3 medio de hemitórax izquierdo. Resto de la exploración física es normal.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

  • Radiografía tórax: signos de hiperinsuflación y pérdida de volumen sugestivo de atelectasia de la língula.
  • ECG: ritmo sinusal a 80 lpm. No signos de isquemia aguda.
  • Hemograma: leucocitos 10.400, Neutrófilos 61.2%, Hemoglobina 13.7, Hematocrito 39.6, Plaquetas 603.000
  • Función renal y hepática normal
  • Fibrobroncospia: Bronquio superior lingular con lesión exofítica necrosada.
  • TC TAP: Masa hiliar izquierda de 61 x 45 mm asociada a atelectasia de língula. Nódulo de 30 mm en cisura menor, nódulo contralateral en LM de 9mm. No lesiones metastásicas a distancia.
  • PET-TC: Mazacote adenopático subaórtico (SUV máximo 12.2). Masa parahiliar izquierda (SUV máximo 15.6). Nódulo pulmonar contralateral sobre cisura menor (SUV máximo 1.3) (Figura 1).
Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 1: TC y PET-TC inicial muestra masa hiliar izquierda que condiciona atelectasia de la língula, nódulo en cisura menor, nódulo contralateral y mazacote adenopático subaórtico.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Carcinoma indiferenciado ampliamente necrosado. EGFR, ALK, ROS-1 negativos. PD-L1 (TPS < 1%)

JUICIO DIAGNÓSTICO

Carcinoma indiferenciado de pulmón, Estadio IV (T2bN2M1a), EGFR, ALK, ROS1 Y PDL1 negativos

TRATAMIENTO

Se planifica tratamiento dentro del ensayo clínico PIPSEN con CDDP/VNR iniciando el 09/06/2017.

EVOLUCIÓN

Durante el transcurso del tratamiento presenta como efecto adverso dos episodios de neutropenia afebril G-II y III por lo que es necesaria la reducción de dosis al 75%, completando 6 ciclos el 03/10/17.

La TAC de reevaluación tras 6 ciclos presenta una respuesta parcial mayor (del 63% por RECIST 1.1) con importante reducción de tamaño de la masa hiliar y en cisura menor izquierda, así como de la afectación mediastínica. Nódulo en LM estable (9mm).

Se aleatoriza para mantenimiento dentro de ensayo, iniciando el 09/11/17 Olaparib 300 mg/ 12 horas /día.

El 14/02/18 presenta un TEP incidental por lo que se inicia anticoagulación con Hibor 7500MU al día durante 6 meses.Paciente mantiene estabilidad radiológica, buen estado general, PS0 y sin toxicidades relacionadas al tratamiento.

En Julio 2018 presenta una progresión de enfermedad con aumento de la masa hiliar y los nódulos pulmonares conocidos, por lo que se inicia una segunda línea de tratamiento con Atezolizumab.

En la primera evaluación tras 3 ciclos se evidencia un aumento del tamaño de las lesiones pulmonares con incremento de la carga tumoral de 48% por RECIST1.1. El paciente permanece asintomático y sin toxicidades relacionadas, por lo que se plantea el diagnóstico diferencial entre una pseudoprogresión versus una progresión verdadera.

Se decide continuar tratamiento con nueva reevaluación tras 5 ciclos presentando una reducción de la carga tumoral de 27% por lo que se confirma el diagnóstico de pseudoprogresión y continúa tratamiento con Atezolizumab, actualmente ha recibido 9 ciclos, manteniendo criterios radiológicos de enfermedad estable y sigue controles en consultas de oncología médica (Figura 2).

Figura 2: a. TC basal previo al inicio de IT. b. TC luego de 3 ciclos de IT muestra un incremento de carga tumoral del 48% (PD por RECIST1.1, iUPD por iRECIST). c. TC luego de 5 ciclos de IT muestra disminución de carga tumoral del 27% respecto al basal (SD/iSD).

Figura 2: a) TC basal previo al inicio de IT. b) TC luego de 3 ciclos de IT muestra un incremento de carga tumoral del 48% (PD por RECIST1.1, iUPD por iRECIST). c) TC luego de 5 ciclos de IT muestra disminución de carga tumoral del 27% respecto al basal (SD/iSD).

DISCUSIÓN

La inmunoterapia tiene mecanismos de acción diferentes a la quimioterapia convencional, por lo que puede presentar respuestas diferentes a las observadas tradicionalmente.

Se han descrito diferentes patrones de respuesta inmunorelacionadas, dentro de las que se encuentran las pseudoprogresiones que hacen referencia a la respuesta o estabilidad de la enfermedad tras un aumento inicial de la carga tumoral. Se describen 2 tipos, las precoces comúnmente descritas tras 2 ciclos de tratamiento y las tardías que se presentan entre las 12 semanas y los 6 meses de iniciada la inmunoterapia.

Estudios retrospectivos reportan pseudoprogresiones en CPNM en torno al 2-5%, mientras que en melanoma representan hasta el 10% de los casos. Se han descrito con mayor frecuencia en relación al tratamiento con anti-CTLA4 que con anti PD1, y este a su vez más frecuente que con anti-PDL1.

En la última década se han desarrollado diferentes modelos de valoración de respuesta al tratamiento con inmunoterapia. En el 2009 aparecen por primera vez los criterios de respuesta inmunorelacionados (irCR), desarrollados por grupo de expertos en base a la experiencia con Ipilimumab en pacientes con melanoma. La novedad que trajo este modelo fue la necesidad de confirmación radiológica tanto de la progresión como de la respuesta de enfermedad. Sin embargo su principal limitación radica al basarse en mediciones 2D que aumenta la variabilidad y reduce la reproducibilidad de la técnica, así como la dificultad para compararlos con los criterios RECIST.

Posteriormente en 2013 aparecen los criterios irRECST manteniendo la necesidad de confirmación radiológica tanto en respuesta como en progresión. Estos se basan en los criterios RECIST1.1 presentando como principal limitación.

En 2017 el grupo de de trabajo RECIST en colaboración con la industria y expertos de regulación de la FDA y EMA publican los criterios iRECIST, siendo una guía de consenso internacional que permite la recogida, análisis y comparación de datos. Como novedad introduce el concepto de iUPD que hace referencia a una progresión de enfermedad no confirmada, que deberá reevaluarse a las 4-8 semanas para su confirmación. Así mismo sugieren que ante una iUPD podría mantenerse el tratamiento si el paciente se mantiene clínicamente estable (Tabla 1).

 

Tabla 1: Características de los criterios de respuestas inmunorrelacionados, comparando los modelos irRC, irRECIST e iRECIST.

Característica

irRC

irRECIST

iRECIST

Fuente

Wolchok 2009

Nishino 2013

Seymour 2017

Basado en

WHO criterios

irRC & RECIST 1.1

RECIST 1.1

Dimensiones

dos

una

Igual a RECIST 1.1

Progresión de enfermedad

Aumento del 25% del nadir.

Aumento del 20% del nadir.

Aumento del 20% del nadir; resultados en progresión de enfermedad no confirmada. La confirmación es necesaria.

Lesión nueva

La presencia de nuevas lesiones no define la progresión;

Las mediciones de la(s) nueva(s) lesión(es) están incluidas en la suma de las mediciones.

Igual a irRC

La presencia de nuevas lesiones no define la progresión;

Las medidas de la(s) nueva(s) lesión(es) no están incorporadas en la carga tumoral.

Confirmación

4 semanas

4 semanas

4 semanas, no más de 8 semanas

Cohorte de desarrollo

Melanoma tratado con ipilimumab

Melanoma avanzado tratado con ipilimumab

Base de consenso

Resultados de cohorte de desarrollo

SG

Respuesta por irRC

No aplicable

Todos estos criterios de respuesta inmunorelacionados han sido desarrollados para utilizarlo dentro de ensayo clínico, no son guías de manejo clínico y aunque iRECIST pretende estandarizar estos criterios, aún no se encuentran validados.

Un análisis retrospectivo de Tazdait and col. en 160 pacientes con CPNM metastásico en tratamiento con antiPD1/PDL1 comparando los criterios RECIST1.1, irRECIST e iRECIST, demostró que aquellos pacientes con respuestas atípicas (8% respuestas disociadas, 5% pseudoprogresiones) tuvieron una SG media significativamente mayor que aquellos con progresión confirmada (9.8 vs 6.1 meses p < 0.0001), además de aquellos pacientes inicialmente caracterizados como PE por criterios RECIST 1.1, 11% se consideraron con beneficio clínico manteniéndose el tratamiento con inmunoterapia.

Dado que la mayoría de datos respecto a las pseudoprogresiones provienen de serie de casos o estudios retrospectivos, se requieren estudios adicionales para dilucidar las características y mecanismos subyacentes relacionados con este fenómeno.

CONCLUSIÓN

Las pseudoprogresiones son un patrón de respuesta infrecuente relacionada al tratamiento con inmunoterapia, siendo anecdótica su presentación asociada al uso de anti-PDL1. A día de hoy se han desarrollado diferentes modelos de valoración de respuesta inmunorelacionada: irRC, irRECIST, iRECIST. Aunque ninguno está validado para su utilización en la práctica clínica habitual, iRECIST busca estandarizar estos criterios y se perfila como una alternativa a la valoración por RECIST1.1 que podría infraestimar el beneficio del tratamiento con inmunoterapia.

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