María del Rocío Ramírez Belloch, Vicente Boix Aracil, Lucía Gómez González, Roberto Morales Giménez, Francisco José Pelegrín Mateo, Marian Fernández Cruz, Javier Bosque Moreno, Carlos Guirao Rubio, María Guirado Risueño.

Autores

María del Rocío Ramírez Belloch

  • Rol: Autora principal
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Elche (Alicante).
  • Correo electrónico: rocioramirez739@hotmail.com

Vicente Boix Aracil

  • Rol: Colaborador
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Elche (Alicante).

Lucía Gómez González

  • Rol: Colaboradora
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Elche (Alicante).

Roberto Morales Giménez

  • Rol: Colaborador
  • Afiliación: MIR. SServicio de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Elche (Alicante).

Francisco José Pelegrín Mateo

  • Rol: Colaborador
  • Afiliación: MIR. SServicio de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Elche (Alicante).

Marian Fernández Cruz

  • Rol: Colaboradora
  • Afiliación: MIR. SServicio de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Elche (Alicante).

Javier Bosque Moreno

  • Rol: Colaborador
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Elche (Alicante).

Carlos Guirao Rubio

  • Rol: Colaborador
  • Afiliación: MIR. SServicio de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Elche (Alicante).

María Guirado Risueño

  • Rol: Revisora
  • Afiliación: Médico Adjunto. Servicio de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Elche (Alicante).

Título original: Inmunoterapia: entre la espada y la pared
Finalista, VII Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

RESUMEN

Nuestro paciente fue diagnosticado de un Adenocarcinoma de pulmón cT2a cN3 cM1a Estadio IV PD-L1 90%, EGFR negativo, ALK negativo y ROS-1 negativo, por lo que se propuso una terapia antiPD-1 con Pembrolizumab. Es frecuente que los pacientes oncológicos se encuentren con corticoterapia previa al inicio de un tratamiento antineoplásico. En el caso de nuestro paciente, estaba con prednisona 60 mg diarios como tratamiento de una miopatía inflamatoria paraneoplásica, por lo que la eficacia del tratamiento oncológico podría verse disminuida.

PRESENTACIÓN DEL CASO

ANAMNESIS

Nuestro paciente es un varón de 71 años en la actualidad con antecedentes de hipertensión arterial, dislipemia, EPOC grave y de una hemorragia digestiva alta Forrest IA secundaria a una úlcera duodenal que se controló endoscópicamente con clips hemostásicos y Hemospray en enero del 2018. Es fumador con un consumo acumulado de 55 paquetes/año. No presenta otros antecedentes médicos, quirúrgicos ni familiares de interés. El tratamiento habitual del paciente era olmesartán, simvastatina y tiotropio junto con olodaterol inhalados en el momento del diagnóstico.

Exploración física

ECOG 1. Consciente y orientado. Normocoloreado, normohidratado y normoperfundido. Eupneico. No se palpan adenopatías periféricas. Auscultación cardiaca: tonos rítmicos, sin soplos. Auscultación pulmonar: hipofonesis global. Abdomen: blando y depresible, no doloroso a la palpación, no se palpan masas ni visceromegalias, no signos de irritación peritoneal, peristaltismo conservado. No edemas en extremidades, no signos externos de artritis, no lesiones cutáneas. No focalidad neurológica.

Pruebas complementarias

En la radiografía simple de tórax realizada en el servicio de Urgencias, se apreciaba una masa pulmonar en el lóbulo inferior izquierdo que no estaba presente en la radiografía de tórax previa de enero del 2018. Durante el ingreso se completó el estudio de dicha masa pulmonar. En la espirometría se objetivaron los siguientes parámetros: FVC 70%, FEV1 35% y FEV1/FVC 39% con tratamiento broncodilatador. La broncoscopia no mostraba lesiones endobronquiales. En la TC y PET-TC se apreciaban una masa en el segmento posterior del lóbulo inferior izquierdo de 35 x 30 mm, afectación ganglionar hiliar ipsilateral y mediastínica ipsilateral y contralateral, y un nódulo pulmonar contralateral a nivel del lóbulo medio derecho de 10 mm. La resonancia magnética cerebral no mostraba lesiones metastásicas a dicho nivel.

Por otro lado, se solicitó valoración a Reumatología durante el ingreso por la edematización de las manos y de los tobillos así como por la debilidad en extremidades inferiores. En el análisis sanguíneo presentaba unos valores de creatina quinasa (CK) de 9560 U/L, de lactato deshidrogenasa (LDH) de 1114 U/L y el estudio de autoinmunidad resultó negativo. Ante los hallazgos del laboratorio y la sintomatología del paciente, fue diagnosticado de una miopatía inflamatoria paraneoplásica. El 14 de noviembre del 2018 se inició tratamiento con prednisona 60 mg al día.

Anatomía patológica

Con el fin de alcanzar un diagnóstico, se llevó a cabo una biopsia percutánea mediante TC del nódulo pulmonar localizado en la base pulmonar izquierda. El estudio anatomo-patológico fue concordante con un Adenocarcinoma infiltrante pulmonar TTF1 positivo, PD-L1 del 90% en células tumorales, EGFR negativo, ALK negativo y ROS-1 negativo.

Juicio diagnóstico

Por lo tanto, el diagnóstico definitivo de nuestro paciente fue de un Adenocarcinoma de pulmón cT2a cN3 cM1a Estadio IV (por una única lesión pulmonar contralateral) PD-L1 90%, EGFR negativo, ALK negativo y ROS-1 negativo.

Tratamiento

Se ofreció al paciente el tratamiento estándar de primer línea para carcinomas pulmonares no microcíticos con expresión de PD-L1 superior al 50% y con el resto del estudio molecular negativo. El 17 de diciembre del 2018 se administró el primer ciclo con Pembrolizumab a dosis de 200 mg.

Evolución

Tras el inicio de la corticoterapia, se solventó por completo la sintomatología reumatológica. Dados los indicios razonables de la pérdida de eficacia de la inmunoterapia con tratamientos corticoideos previos en pacientes afectos de carcinomas no microcíticos de pulmón, se inició una pauta descendente de la prednisona desde la primera visita en Oncología Médica. De este modo, la semana previa al inicio de la inmunoterapia, el paciente se encontraba con una posología de 10 mg de prednisona diarios y tras el primer ciclo, dicho tratamiento fue suspendido definitivamente. En los controles analíticos sanguíneos sucesivos, los valores de CK y LDH resultaron normales. El paciente ha permanecido asintomático, sin signos clínicos ni analíticos de miopatía inflamatoria. En el momento actual, la evaluación de respuesta por imagen tras el 3º ciclo de tratamiento con Pembrolizumab está pendiente de efectuarse.

DISCUSIÓN

La inmunoterapia está de moda. El arrollador auge de la inmunoterapia del cáncer, que despierta con éxito la inmunidad antitumoral, junto con la explosión de moléculas que la mitigan en enfermedades de base inmunitaria o inflamatoria, suponen un reto para el oncólogo. Frecuentemente, los pacientes diagnosticados de una neoplasia pulmonar metastásica se encuentran con corticoterapia previa al inicio de un tratamiento antineoplásico, ya sea para control sintomático o como tratamiento inmunosupresor para enfermedades autoinmunes. En la mayoría de los ensayos clínicos se excluyen pacientes con enfermedades autoinmunes y con tratamientos inmunosupresores, entre los que se incluyen los corticoides a altas dosis (dosis equivalentes a 10 mg o más de prednisona diarios), por lo que desconocemos la seguridad y la eficacia de la inmunoterapia en esta población de pacientes.

Recientemente se ha publicado un artículo en el Journal of Clinical Oncology que pretende evaluar el impacto en eficacia de la inmunoterapia en pacientes diagnosticados de carcinomas pulmonares no microcíticos y tratados previamente con corticoides. En la población del estudio las indicaciones más comunes del tratamiento corticoideo fueron la disnea, la astenia y las metástasis cerebrales. El tratamiento previo con corticoesteroides a dosis equivalentes a 10 mg o más de prednisona diarios estaba asociado con un descenso de la tasa de respuesta objetiva, de supervivencia libre de progresión (SLP) así como de supervivencia global (SG). En el análisis multivariante tras ajustar en base a la presencia o ausencia de metástasis cerebrales, los resultados del estudio no se vieron modificados. Por otro lado, se evidenció mayor beneficio en SLP y SG en aquellos pacientes que no hubiesen recibido corticoides los 30 días previos al inicio de un tratamiento inmunoterápico. El grupo de pacientes que obtuvo un menor beneficio con la inmunoterapia, fueron aquellos que se encontraban con dosis superiores o iguales a 10 mg de prednisona en el momento del inicio del tratamiento.

Sin embargo, el tratamiento corticoideo pautado durante el tratamiento inmunoterápico para el manejo de los efectos adversos inmuno-relacionados (iRAE), no parece afectar a la eficacia del mismo.

En análisis realizados en pacientes con enfermedades autoinmunes y con tratamiento inmunosupresor, la eficacia de la inmunoterapia parece ser similar a la de las poblaciones de los estudios clínicos. Tampoco se ha objetivado un incremento significativo de la incidencia de los iRAE en este grupo de pacientes.

También observamos que los pacientes tratados con inmunoterapia y que habían sido sometidos previamente a antibioterapia para combatir una infección tenían menor tasa de respuesta, supervivencia libre de progresión y supervivencia global. Este hecho podría ser secundario a la disbiosis intestinal generada tras un tratamiento antibiótico, por lo que la modulación de la disbiosis relacionada con antibióticos y la composición de la microbiota intestinal pueden ser una estrategia para mejorar los resultados clínicos de la inmunoterapia.

CONCLUSIÓN

En Oncología es frecuente que una gran proporción de nuestros pacientes se encuentren politratados y con la llegada de la inmunoterapia el perfil de toxicidad y las interacciones entre fármacos suponen un reto para el clínico. El empleo de corticoesteroides para control sintomático y de antibióticos para cuadros infecciosos intercurrentes durante la evolución de la neoplasia es común en nuestro práctica médica diaria. Sin embargo, los alentadores resultados de la inmunoterapia en pacientes diagnosticados de carcinomas pulmonares no microcíticos con alta expresión de PD-L1 podrían experimentar una disminución de su eficacia cuando se administra con dichos tratamientos.

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