Tamara Fenollosa Sanz, Beatriz Honrubia Peris, Paula Llor Rodríguez, María del Carmen Gómez Soler, José García Sánchez

Autores

Tamara Fenollosa Sanz

  • Rol: Autora principal
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital Arnau de Vilanova, Valencia.
  • Correo electrónico: tamifeno@hotmail.com

Beatriz Honrubia Peris

  • Rol: Colaboradora
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital Arnau de Vilanova, Valencia.

Paula Llor Rodríguez

  • Rol: Colaboradora
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital Arnau de Vilanova, Valencia.

María del Carmen Gómez Soler

  • Rol: Colaboradora
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital Arnau de Vilanova, Valencia.

José García Sánchez

  • Rol: Revisor
  • Afiliación: Médico Adjunto. Servicio de Oncología Médica, Hospital Arnau de Vilanova, Valencia.

Título original: Neuromielitis óptica paraneoplásica. Revisión a propósito de un caso
Premio, VII Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

INTRODUCCIÓN

El cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer microcítico de pulmón (CMP) se desarrolla a partir de precursores de células neuroendocrinas y se caracteriza por su rápido crecimiento, sus altas tasas de respuesta tanto a la quimioterapia como a la radioterapia y al desarrollo de resistencia al tratamiento en pacientes con enfermedad metastásica. En el mundo occidental la proporción de pacientes con CMP ha disminuido al 13%, siendo la mayor parte de ellos, pacientes fumadores, y tan solo un tercio de los pacientes son diagnosticados en un estadío de enfermedad localizada, donde la cura es el objetivo del tratamiento [1,2].

Los síndromes neurológicos paraneoplásicos (SNPN) son un grupo poco frecuente y heterogéneo de enfermedades que puede afectar a cualquier área del sistema nervioso y que tienen en común su asociación con el cáncer (frecuentemente oculto en el momento del debut clínico) y una etiopatogenia autoinmune [3].

A continuación presentamos el caso de un paciente diagnosticado de Carcinoma microcítico de pulmón con enfermedad limitada al tórax que debutó en forma de neuromielitis óptica paraneoplásica con afectación del sistema nervioso periférico.

CASO CLÍNICO

Motivo de Consulta

Hombre de 80 años que acude en febrero de 2016 al servicio de urgencias del hospital tras caída casual en el domicilio, sin traumatismo cráneo-encefálico, presentando mareo persistente con inestabilidad de la marcha de dos meses de evolución, pérdida de peso de 8 kg en los últimos 3 meses y parestesis en manos y pies.

Se solicita una analítica completa con hemograma, bioquímica y coagulación, Rx de tórax y Tc cerebral sin mostrar alteraciones.

Antecedentes personales

Etilismo crónico, ex-fumador de 70 paquetes/año.

Exploración física

  • Buen estado general. Performance Status 1.
  • Auscultación cardiopulmonar: Sin hallazgos relevantes.
  • Exploración neurológica: Consciente y orientado. Sin alteraciones del lenguaje. Ataxia grave con alteración de la sensibilidad (vibratoria/posicional). Romberg (+). Arreflexia universal. No déficit motor ni alteraciones mnésicas.
  • Oftalmología (fondo de ojo): Papiledema bilateral.

Exploraciones complementarias

  • Analítica: Hb 12g/dl, Leucocitos 14.000, Neutrófilos 13.000, VSG 106 mm/h, PCR 11 mg/dl, ANA’s positivo débil, ANCA’s negativos, IgM 340 mg/dl.
  • Electromiograma: polineuropatía periférica sensitivo-motora (de predominio sensitivo) y características mixtas que afecta sobre todo a los miembros inferiores en grado leve-moderado.
  • Potenciales Evocados Visuales: parámetros neurofiosiológicos conservados.
    RMN cerebral 24/02/16: Ausencia de lesiones ocupantes de espacio, leucoaraiosis grado 3, sin captaciones anómalas tras la administración de contraste, estudio angiográfico normal.
  • Punción Lumbar: Hiperproteinorraquia 109 mg/dL, pleocitosis (células nucleadas 45).
  • TC Toraco-abdomino-pélvico con contraste 26/02/16: Nódulo espiculado en segmento posterior de LSD de 17 x 13 mm, múltiples adenopatías mediastínicas, paratraqueales, subcarinales, en relación con neoplasia pulmonar. Parénquima hepático sin evidencia de lesiones focales. Suprarrenales de tamaño normal (Figura 1).

 

 

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 1. ENG-EMG donde se observan potenciales sensitivos con amplitud muy reducida y con alargamiento de latencias en rango desmielinizante en nervios cubital y mediano bilaterales, así como ausencia de potenciales sensitivos en nervio sural y peroneo superficial derechos

  • Fibrobronscoscopia: cuerdas vocales con zonas de hiperquertinización. Sin lesiones endobronquiales. Citología del lavado bronco-alveolar, negativo para células malignas.
  • Ecobroncoscopia (EBUS) 30/03/16: Anatomía patológica de una de las adenopatías mediastínicas compatible con metástasis ganglionar de carcinoma microcítico.
  • Anticuerpos onconeuroales: Anti-CV2/CRMP-5 positivo.
  • TC toraco-abdominal con contraste 28/07/16: Prácticamente ha desaparecido el nódulo pulmonar conocido en LSD, quedando únicamente una opacidad residual y mínimo engrosamiento pleural adyacente. No se aprecian otros nódulos pulmonares. Disminución significativa de las adenopatías mediastínicas, sin apreciar en la actualidad ninguna de tamaño significativo. Hígado sin lesiones focales que sugieran afectación metastásica. No hay lesiones óseas que sugieran afectación metastásica (Figura 2).
Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 2. TC TAP. Opacidad residual del nódulo en el LSD. Disminución significativa de las adenopatías mediastínicas. Sin lesiones metastásicas.

  • RMN medular 12/05/16: Hiperintensidad de señal en T2 y STIR de la médula en su totalidad, afectación de cordones posteriores, contexto de desmielinización de probable origen paraneoplásico (Figura 3).
Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 3. Adenopatías parahiliar derecha y subcarinal antes (izquierda) y después del tratamiento (derecha), presentando una significativa reducción en su tamaño.

Juicio diagnóstico

Neuromielitis óptica paraneoplásica secundaria a carcinoma microcítico de pulmón.

Tratamiento y evolución

En febrero de 2016 el paciente ingresa en la planta de neurología presentando a la exploración una hipoestesia cuadristal con ataxia de predominio izquierdo, arreflexia global e hipopalestesia distal de predominio en miembros superiores.

Fue valorado por el servicio de oftalmología, objetivándose en la OCT: papiledema bilateral sin síntomas congestivos y reducción concéntrica del campo visual en ambos ojos. Se solicitó una RMN cerebral que no mostraba alteraciones relevantes. El electromiograma objetivaba una polineuropatía periférica de predominio sensitivo sobre todo en miembros inferiores. Dados los antecedentes de consumo de alcohol, junto con ataxia sensitiva y alteraciones oculares, se inició tratamiento con vitamina B1 (tiamina) sin mejoría del cuadro clínico. En la punción lumbar se apreciaba: hiperproteinorraquia 109 mg/dl y pleocitosis con un total de 45 células nucleadas. Dado que se trataba de un paciente fumador con escasa respuesta a la vitamina B1, descartada la encefalopatía de Wernicke, se solicitó un TAC toraco-abdominal (Figura 1) que ponía de manifiesto la presencia de un nódulo espiculado en segmento posterior de LSD de 17 x 13 mm, múltiples adenopatías mediastínicas, paratraqueales y subcarinales, siendo la biopsia de las adenopatías mediastínicas compatibles con metástasis de carcinoma microcítico de pulmón. Entre las últimas pruebas diagnósticas fueron analizados los anticuerpos onconeuronales resultando positivos para Anti-CV2/CRMP-5 en suero y en LCR.

En febrero de 2016 el paciente recibió tratamiento inmunosupresor completando dos dosis de Rituximab junto con metilprednisolona 1 gramo durante 5 días. Fue trasladado al servicio de Oncología donde se administró el primer ciclo de Carboplatino y Etopósido con buena tolerancia. Al alta de Oncología presentaba mejoría clínica siendo capaz de deambular con ayuda aunque persistiendo la ataxia sensitiva en las extremidades inferiores.

En mayo de 2016, el paciente sufrió un empeoramiento clínico, con imposibilidad de la marcha, arreflexia global, ataxia sensitiva completa y movimientos pseudoatetósicos en extremidades superiores. Se solicitó una RMN medular (Figura 3) que ponía de manifiesto la presencia de mielitis longitudinal extensa afectando a los cordones posteriores. Se inició tratamiento inmunosupresor mediante plasmaféresis y una dosis única de ciclofosfamida.

El paciente fue remitido a un hospital de larga estancia, llevando a cabo rehabilitación con mejoría neurológica, siendo capaz de iniciar bipedestación con apoyo, persistía la ataxia sensitiva y a nivel oftalmológico presentaba papiledema bilateral con reducción concéntrica del campo visual. Se completaron un total de 5 ciclos de quimioterapia observándose una respuesta completa en octubre de 2016 (Figura 2).

Entre septiembre y octubre de 2016 inició RT torácica con dosis total de 60 Gy y RT holocraneal profiláctica con dosis total de 30 Gy.

Actualmente, el paciente sigue controles en neurología y oncología, manteniéndose estable clínicamente, con agudeza visual de 0.4 bilateral, fuerza muscular 4/5, arreflexia tendinosa y ataxia sensitiva que impide bipedestación sin ayuda.

Discusión

Los síndromes neurológicos paraneoplásicos (SPN) constituyen un grupo heterogéneo de condiciones neurológicas diversas y poco comunes que pueden afectar al sistema nervioso central, periférico y unión neuromuscular, siendo la prevalencia de éstos de tan solo un 0.01% de los pacientes diagnosticados de cáncer [4]. Los signos y síntomas de los SPN son diversos pero comparten ciertas características comunes. Hasta un 90% de los pacientes, pueden debutar con clínica neurológica un año antes del diagnóstico del tumor oculto. Se considera que la mayoría de los SPN son mediados por mecanismos autoinmunes, que implica la producción y expresión ectópica de antígenos que en condiciones normales solo se expresan en el sistema nervioso. Estos antígenos del tumor, denominados, antígenos onconeuronales, son idénticos a los del tejido neural, y reaccionan de forma cruzada con antígenos del sistema nervioso.

La aparición de anticuerpos onconeuronales específicos se relaciona con ciertos tipos tumorales más frecuentes. El carcinoma microcítico de pulmón es el tumor más frecuentemente relacionado con síndromes paraneoplásicos diversos. En el caso de nuestro paciente (neuromielitis óptica paraneoplásica), la presencia de anti CV2/CMPR5, cuya molécula diana es la proteína mediadora de la respuesta a la colapsina, que se expresa en los oligodendrocitos y células de Schwann, es la responsable de la clínica neurológica. La neuropatía sensitiva subaguda paraneoplásica se caracteriza por afección de los ganglios de las raíces dorsales, junto con ataxia sensitiva de las extremidades. La imagen por resonancia magnética cerebral puede ser normal y a nivel medular observarse realce con contraste en las raíces espinales en las secuencias T1. Los estudios electrofisiológicos manifiestan potenciales de conducción sensitiva disminuidos y a nivel del LCR puede aparecer hiperproteinorraquia, pleocitosis y banda oligoclonales no específicas. La presencia de anticuerpos onconeuroanales anti CV2/CMPR5 aparece en un 27% de los casos [5].

En cuanto al tratamiento, la identificación temprana y tratamiento del tumor es el factor más relevante asociado a la estabilización y mejoría de la clínica neurológica. La evolución del síndrome paraneoplásico neurológico puede ser independiente de la evolución del proceso oncológico, como se describe en el caso clínico, y es de vital importancia el diagnóstico precoz y manejo agresivo del mismo, puesto que las secuelas neurológicas pueden ser irreversibles. Se recomienda el inicio del tratamiento oncológico de forma temprana y agresiva, con objetivo de evitar la rápida progresión del síndrome neurológico. Así mismo, el tratamiento del síndrome paraneoplásico en sí se basa en el uso combinado de agentes inmunosupresores e inmunomoduladores. Las terapias iniciales incluyen corticoesteroides en dosis altas, plasmaféresis, inmunoglobulinas intravenosas y/o rituximab. Otras terapias más agresivas en segunda línea destacaría el uso de agentes inmunosupresores como ciclofosfamida, tracolimus o ciclosporina, en caso falta de respuesta a los anteriores y/o deterioro clínico progresivo. En este sentido, el uso de inmunosupresores, de acuerdo a diversos estudios, no está relacionado con el crecimiento tumoral; aunque sí se relaciona con mayor posibilidad de toxicidades secundarias a los tratamientos, siendo necesaria la combinación entre especialistas para el manejo de éstos [3, 6].

BIBLIOGRAFÍA

  1. Jemal A, Bray F, Melissa M, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistic. CA Cancer J Clin 2011; 61 (2): 69-90.
  2. Govindan R, Page N, Morgensztern D, Read W, Tierney R, Vlahiotis A, Spitznagel E, Piccirillo J. Changing epidemiology of small-cell lung cancer in the United States over the last 30 years: analysis of the surveillance, epidemiologic, and end results databases. J Clin Oncol 2006; 24: 4539-4544.
  3. Rosenfeld MR, Dalmau J. Diagnosis and management of paraneoplastic neurologic disorders. Curr Treat Options Oncol 2013. December 14 (4).
  4. Molina-Garrido M, Guillen-Ponce C, Martinez S and Guirado- Risueno M. Diagnosis and current treatment of neurological paraneoplastic syndromes. Clin Transl Oncol 2006;8:796-801.
  5. López Hernández MA. Síndromes neurológicos paraneoplásicos. Revisión bibliográfica. Med Int Mex 2012;28(3):269-277.
  6. Grativvol RS, Cavalcante WCP, Castro LHM, Nitrini R, Simabukuro MM. Updates in the diagnosis and treatment of paraneoplastic neurologic syndromes. Current oncology reports (2018) 20:92