Carlos Andrés Puchades Olmos, Benjamín Domingo Arrué, Guillermo Suay Montagud, Juan Antonio Méndez García, Oscar José Juan Vidal

Autores

Carlos Andrés Puchades Olmos

  • Rol: Autor principal
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia.
  • Correo electrónico: puxads@gmail.com

Benjamín Domingo Arrué

  • Rol: Colaborador
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia.

Guillermo Suay Montagud

  • Rol: Colaborador
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia.

Juan Antonio Méndez García

  • Rol: Colaborador
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia.

Oscar José Juan Vidal

  • Rol: Revisor
  • Afiliación: Médico Adjunto. Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia.

Título original: Excelente respuesta a Anti-EGFR. Una historia con un “jiro” inesperado
3er Premio, VII Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

INTRODUCCIÓN

Presentamos el caso de una mujer joven, poco fumadora, que debutó con un adenocarcinoma pulmonar metastásico con importante carga de enfermedad y metástasis cerebrales que le condicionaba un Performance Status de 4. Al descubrirse la mutación en EGFR inició tratamiento con erlotinib con excelente respuesta clínica, desarrollando como complicación asociada al uso prolongado de corticoides una neumonía grave por Pneumocystis jirovecci que requirió extremar las medidas de soporte. Esta infección potencialmente mortal es poco frecuente en Oncología, por lo que en ocasiones no se cumple con las indicaciones de profilaxis pudiendo tener consecuencias graves para el paciente.

CASO CLÍNICO

Antecedentes

Mujer de 43 años, fumadora con un hábito tabáquico de 10 años/paquete sin antecedentes personales o familiares de interés, que en septiembre de 2018 ingresó en otro hospital por cuadro de meses de evolución de pérdida de peso y debilidad progresiva con atrofia muscular marcada.

En ese ingreso se diagnosticó de adenocarcinoma pulmonar metastásico.

Al alta todavía era incapaz de bipedestación, por lo que tenía apoyo de UHD y estaba en tratamiento con dexametasona a dosis altas (8-4-8 mg) y analgésicos de tercer escalón (parches fentanilo 100 µg/h)

Solicitó segunda opinión en nuestro centro, acudiendo el 22/10/18 antes de la visita por claudicación familiar; con mal control del dolor (cefalea por metástasis cerebrales y dolor ciático derecho por lesión y aplastamiento de L5) pese a aumento de analgesia y corticoterapia, con incontinencia urinaria y fecal de inicio en las últimas 2-3 semanas junto con aumento de la debilidad en MMII. En los últimos días se había añadido también un síndrome confusional con delirios de perjuicio.

Exploración física

La paciente presentaba un PS de 4 y estaba orientada en persona y parcialmente orientada en tiempo y espacio; presentaba al examen físico una caquexia importante, con atrofia asimétrica en cuádriceps, interóseos y eminencia tenar que condicionaban mano en garra izquierda.

En el balance motor destacaba la debilidad generalizada, con puntuaciones de 3 sobre 5 en la escala ASIA en extremidades distales y 4 sobre 5 en proximales.

La sensibilidad era normal y no había alteración de pares craneales.

El resto de la exploración física era anodina.

Exploraciones Complementarias

Dentro de las exploraciones complementarias realizadas en el otro centro destacaban:

RMN cerebral y raquis cervical (18/09/2018): Metástasis cerebrales y cerebelosas con componente hemorrágico, efecto masa, compresión del 4º ventrículo, hipertensión intracraneal y herniación de amígdalas cerebelosas con compresión bulbar. Metástasis óseas en los 3 primeros niveles dorsales.

TC tóraco-abdómino-pélvico (18/09/2018): Múltiples lesiones de apariencia metastásica en ambos pulmones de predominio en campos superiores, parénquima hepático, suprarrenal derecha, riñón derecho, adenopatías retroperitoneales y a nivel óseo en arcos costales, somas D1-D3 y soma L5 con componente epidural anterior, pala ilíaca derecha y acetábulo izquierdo.

Biopsia en 1er Centro: Allí se había realizado el 24/9/18 una biopsia ecodirigida de una de las metástasis hepáticas (24/9/18) cuye estudio morfológico e inmunohistoquímico evidenció una metástasis de adenocarcinoma de pulmón PD-L1 + (baja expresión) 1-49%; ALK y ROS 1 no translocados, estando pendiente de resultado de la mutación de EGFR.

Tratamiento y evolución

Por tanto, ante una mujer joven con muy mal estado general basal y con un Adenocarcinoma de Pulmón muy avanzado, con alta carga de enfermedad por metástasis múltiples y dolor no controlado se decidió ingreso para optimizar el tratamiento sintomático, incluyendo analgesia y medidas antiedema cerebral con aumento de dosis de dexametasona (8mg cada 8h), con mejoría sintomática parcial inicial.

Posteriormente y tras descartar compromiso medular con RMN de raquis se inició RT holocraneal paliativa (10 fracciones x 3 Gy, que finalizó el 05/11/18).

El 31/10/18 se recibió resultado de EGFR, presentando una deleción en el exón 19, por lo que se pautó (previo consentimiento informado) tratamiento con Erlotinib 150mg/24h.

Al mismo tiempo, se inició tratamiento rehabilitador/fisioterapia debido al síndrome de encamamiento prolongado y la atrofia muscular atribuible a la inmovilidad y a la toma de Dexametasona.

Con estas medidas, la paciente inició un proceso de lenta pero evidente mejoría de su estado general y funcional con buen control del dolor y recuperación progresiva de la movilidad y la autonomía personal, que permitió el descenso progresivo de corticoterapia.

El 18/11/18, estando con dosis de 2mg/día de dexametasona la paciente presentó un pico febril sin sintomatología acompañante, destacando a la exploración subcrepitantes bibasales, con exploraciones complementarias (analítica, orina, virus respiratorios y radiografía de tórax) sin hallazgos, por lo que inició antibioterapia empírica con cefditoreno.

Pese a ampliación de espectro antibiótico hasta piperacilina-tazobactam, persistieron los picos febriles; presentando, el 22/11/18, un franco deterioro clínico, con escasa reactividad, somnolencia, desaturación hasta el 60% (aire ambiente) y crepitantes dispersos.

Se repitió la radiografía de tórax que mostró un patrón reticulonodular extenso en ambos hemitórax de nueva aparición (imagen 1), por lo que ante sospecha de neumonía atípica o vírica se asoció levofloxacino, cotrimoxazol a dosis terapéuticas y ganciclovir.

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Imagen 1: Radiografías de tórax realizadas a la paciente en el primer pico febril (izquierda, 18/11) y en el momento del deterioro respiratorio (derecha, 22/11)

Pese a la administración de oxigenoterapia (Ventimask con FiO2 50%), la paciente persistió con sensación disneica y taquipnea importante; por lo que se comentó con cuidados intensivos para colocación de oxigenoterapia nasal de alto flujo (optiflow) en planta.

Con este soporte máximo en planta, se consiguió estabilizar a la paciente. La comprometida situación respiratoria impidió la realización de broncoscopia para toma de muestra y filiación microbiológica en el momento agudo, pero se realizó TC torácico el 26/11/18 que mostró (imagen 2) extensa afectación bilateral parcheada y confluente en vidrio deslustrado, unido a la analítica que mostraba una leve elevación de reactantes de fase aguda pero clara elevación de LDH que planteaba como principal sospecha diagnóstica la neumonía por Pneumocystis jirovecci.

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Imagen 2: Distintos cortes del TC torácico que muestran el patrón de neumonía atípica.

Desde una necesidad inicial de oxigenoterapia con una FiO2 de 80%, se consiguió una lenta pero progresiva mejoría a nivel respiratorio, sin repetir picos febriles, permitiendo el paso a Ventimask el 4/12/18 y a gafas nasales el 13/12/18.

Los análisis microbiológicos tanto de sangre (hemocultivos, carga viral CMV) recogidos en los picos febriles y el esputo (cultivo, ADN Aspergillus, ADN Pneumocystis), recogido cuando la situación clínica de la paciente lo permitió (11/12/18) no mostraron ningún aislamiento; retirando progresivamente la antibioterapia hasta dejar únicamente cotrimoxazol a dosis profilácticas.

Se realizó TC tóraco-abdominal de control el 18/12/18 que mostró resolución de las áreas en vidrio deslustrado y mejoría de los nódulos metastásicos con criterios de respuesta parcial, permitiendo el alta hospitalaria el 21/12/18 sin necesidad de ningún apoyo domiciliario, estando con un PS de 1 asintomática salvo toxicidad cutánea G1 por erlotinib en su visita en consultas externas al mes de recibir el alta.

DISCUSIÓN

Junto con la inmunoterapia, las terapias dirigidas han supuesto una revolución en el tratamiento del carcinoma no microcítico pulmonar. La presencia de mutaciones de EGFR o reordenamientos de ALK y ROS1 en un 25% de adenocarcinomas y con menor frecuencia en escamosos permiten seleccionar a un subgrupo de pacientes que se beneficiará de tratamientos más cómodos, menos tóxicos y con mejores resultados que la quimioterapia convencional. Por ello, las guías clínicas recomiendan la búsqueda de mutaciones accionables al diagnóstico del adenocarcinoma pulmonar y en los carcinomas escamosos con escasa carga tabáquica [1,2].

La prevalencia de un mal Performance Status (PS 2-4) en pacientes con cáncer de pulmón es del 34% cuando es estimado por los clínicos y del 48% cuando lo estiman los pacientes; no siendo candidatos a tratamiento quimioterápico los pacientes con un Performance Status peor a 2; por ello, en pacientes mutados las terapias dirigidas permiten tratar a pacientes que serían candidatos a tratamiento sintomático exclusivo, mostrando la literatura que en este subgrupo de pacientes podemos encontrar tasas de respuesta con anti-EGFR de primera generación de un 66%, mejorando su Performance Status en un 79% de ellos [3,4].

Ahora bien, la excelente respuesta clínica que presentó nuestra paciente estuvo a punto de ser truncada por una complicación infecciosa grave de la que, aunque no se consiguieron aislamientos microbiológicos para confirmarlo, parece causante el Pneumocystis jirovecci, teniendo como principal factor de riesgo el uso durante aproximadamente dos meses de corticoterapia a altas dosis.

¿Podría haberse prevenido este evento? El uso de cotrimoxazol a dosis profilácticas se ha mostrado en diversos estudios eficaz como profilaxis primaria en el paciente oncológico en tratamiento quimioterápico, con una marcada reducción del riesgo relativo de infección por Pneumocystis (0,09 (IC 95%: 0,02-0,32)) y muerte por Pneumocystis (0,17 (IC 95% 0,03-0,94)), por ello diferentes guías recomiendan el uso de profilaxis primaria cuando el riesgo se estime superior al 3,5%, siendo éstos principalmente pacientes hematológicos o con linfomas, en curso de tratamientos que produzcan linfopenia prolongada. En pacientes con tumores sólidos, las principales indicaciones son el tratamiento con temozolomida-Radioterapia concomitante en tumores cerebrales y el uso de corticoides a dosis mayores al equivalente de 20mg/d de prednisona durante más de un mes, manteniéndose incluso durante la pauta de descenso [5,6].

En determinadas circunstancias clínicas, como el tratamiento de toxicidades por inmunoterapia, es fácil predecir que se va a precisar un tratamiento con corticoides mayor a un mes; pero en otros escenarios como el tratamiento sintomático de metástasis cerebrales muchas veces la duración del tratamiento es dependiente de la respuesta clínica del paciente, por lo que no se puede conocer de antemano cuál va a ser la duración del tratamiento para instaurar profilaxis; esto hace que la incidencia de complicaciones infecciosas en pacientes en tratamiento con dexametasona por metástasis cerebrales esté en torno al 6-9% [7].

Por tanto, el uso de corticoides en nuestra paciente (en el momento en que presentó el primer pico febril las dosis eran equivalentes a 13mg/d de prednisona, pero había llevado dosis medias mayores al equivalente de 100mg/d desde septiembre hasta principios de noviembre,) ya habría justificado el uso de profilaxis primaria frente a Pneumocystis.

¿Presentaba nuestra paciente algún otro factor de riesgo? La radioterapia cerebral parece aumentar ligeramente el riesgo de infección por Pneumocystis (dada la necesidad de profilaxis en la concomitancia con temozolomida); además, en un estudio fase Ib/II con 97 pacientes se vio que la combinación de erlotinib junto con temozolomida-Radioterapia en tumores cerebrales presentó un aumento del riesgo de Pneumocystis, con dos muertes tóxicas por este motivo sin presentar linfopenia; no quedando clara la patogenia que produce esta interacción [8].

CONCLUSIÓN

Las nuevas terapias dirigidas pueden ofrecernos respuestas espectaculares incluso en pacientes con franco deterioro clínico; no obstante, un adecuado tratamiento de soporte sigue siendo fundamental para un correcto tratamiento del paciente, siendo los corticoides uno de los principales aliados del oncólogo en el tratamiento sintomático. Debemos siempre evaluar la necesidad de mantener las dosis de corticoides y el tiempo previsto de su uso, para prevenir y detectar precozmente las posibles complicaciones infecciosas y metabólicas de su uso a largo plazo.

BIBLIOGRAFÍA

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  3. Langer CJ. The “Lazarus Response” in Treatment-Naïve, Poor Performance Status Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer and Epidermal Growth Factor Receptor Mutation. J Clin Oncol. 20 de marzo de 2009;27(9):1350-4.
  4. Inoue A, Kobayashi K, Usui K, Maemondo M, Okinaga S, Mikami I, et al. First-Line Gefitinib for Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring Epidermal Growth Factor Receptor Mutations Without Indication for Chemotherapy. J Clin Oncol. 20 de marzo de 2009;27(9):1394-400.
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  7. Vijayaratnam N, Gagnon L, Kwan R, Leguerrier B, Huang F, Fairchild A. An Evidence-Based Summary of Recommendations for the use of Dexamethasone in the Management of Brain Metastases. J Fam Med. enero de 2016;3(1):1047
  8. Brown PD, Krishnan S, Sarkaria JN, Wu W, Jaeckle KA, Uhm JH, et al. Phase I/II Trial of Erlotinib and Temozolomide With Radiation Therapy in the Treatment of Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme: North Central Cancer Treatment Group Study N0177. J Clin Oncol. diciembre de 2008;26(34):5603-9