Paula Llor Rodríguez, Beatriz Honrubia Peris, María del Carmen Gómez Soler, Tamara Fenollosa Sanz, Núria Piera Molons.

Autores

Paula Llor Rodríguez

  • Rol: Autora principal
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica. Hospital Arnau de Vilanova, Valencia.
  • Correo electrónico: paulallorod@gmail.com

Beatriz Honrubia Peris

  • Rol: Colaboradora
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica. Hospital Arnau de Vilanova, Valencia.

María del Carmen Gómez Soler

  • Rol: Colaboradora
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica. Hospital Arnau de Vilanova, Valencia.

Tamara Fenollosa Sanz

  • Rol: Colaboradora
  • Afiliación: MIR. SServicio de Oncología Médica. Hospital Arnau de Vilanova, Valencia.

Núria Piera Molons

  • Rol: Revisora
  • Afiliación: Médico Adjunto. Servicio de Oncología Médica. Hospital Arnau de Vilanova, Valencia.

Título original: Larga supervivencia con Nivolumab como segunda línea de tratamiento en paciente con cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado
Finalista, VII Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

INTRODUCCIÓN

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer a nivel mundial, con 1.8 millones de muertes en 2018 y un total de 2.1 millones de casos nuevos [1]. Aproximadamente el 85% de los cánceres de pulmón son de tipo cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) y se estima que el 40% de ellos se diagnostica en fase avanzada, siendo candidatos a tratamiento sistémico. La aparición de las terapias dirigidas frente a ciertas dianas moleculares (mutaciones EGFR, translocaciones de ALK o ROS1, mutaciones BRAF) supuso una revolución en el tratamiento del CPCNP avanzado con un mejor control de la enfermedad y una mejora en la supervivencia frente al tratamiento con quimioterapia (QT) citotóxica convencional. Más recientemente el advenir de la inmunoterapia con anticuerpos antagonistas del receptor de muerte programado 1 (PD-1) y del ligando de muerte programado 1 (PD-L1) ha contribuido a un cambio en el paradigma del CPCNP avanzado consiguiendo largas supervivencias que eran excepcionales con la QT.

A continuación, presentamos un caso de un paciente de 67 años, diagnosticado de adenocarcinoma de pulmón avanzado EGFR y ALK wild type que, tras progresión de enfermedad con tratamiento de primera línea con un doblete de QT basada en platino, se encuentra en tratamiento con Nivolumab.

CASO CLÍNICO

Anamnesis

Varón de 67 años que fue remitido en noviembre de 2014 a consultas externas de Medicina Interna desde atención primaria para estudio de lumbalgia. Refería dolor lumbar irradiado a ambos miembros inferiores (de predominio en miembro inferior izquierdo), de 3 meses de evolución, e intensidad creciente, que no se controlaba con analgesia habitual. En ese momento, en tratamiento con fentanilo transdérmico (FTD) 25 mcg.

Como antecedentes, destaca dislipemia en tratamiento con estatinas. Exfumador de 1 paquete al día durante 25 años (IPA 25). Jubilado reciente, con buen apoyo familiar, Índice de Karnofsky de 100.

Exploración física

Performance status (PS) ECOG 0.

Auscultación cardiaca rítmica y sin soplos audibles. Auscultación pulmonar con murmullo vesicular conservado, sin ruidos patológicos. Resto de la exploración dentro de la normalidad.

Pruebas complementarias

  1. Rx lumbar y sacra: Hiperlordosis lumbar con cambios degenerativos a nivel de L5-S1 y mínima espondilosis. Sacroiliaas y coxofemorales dentro de la normalidad.
  2. RM lumbar: Correcta alineación en el plano sagital de los somas vertebrales, con preservación de la lordosis fisiológica lumbar, sin listesis de los cuerpos vertebrales. Severa deshidratación y pérdida de altura del disco L5-S1, el cual muestra una voluminosa extrusión posterior de base amplia que reduce diámetro de canal y calibre de los agujeros de conjunción, sin comprimir raíces emergentes ni descendentes. De forma generalizada, se identifica alteración de la señal de la medular ósea de los somas vertebrales, y de forma aislada de pedículos y de elementos posteriores, con comportamiento infiltrativo y que podría estar en relación con la presencia de metástasis, a valorar en contexto clínico.
  3. Rx tórax: No se identifica lesión pulmonar ni sospecha de adenopatías hiliares ni mediastínicas.
  4. TAC tórax-abdomen-pelvis (Figura 1):
    • Múltiples nódulos pulmonares, subcentimétricos en su mayoría, excepto nódulo espiculado de 16 mm de diámetro con asiento pleural localizado en segmento inferior de la língula.
    • Significativo crecimiento adenopático mediastínico superior paraesofágico, paratraqueal derecho e izqueirdo, prevascular, hiliar izquierdo y subcarinal.
    • Dos lesiones focales,mal definidas, hipodensas de 22 mm de diámetro en segmento III y V altamente sugestivas de metástasis. Lesiones milimétricas de aspecto quístico.
    • Múltiples lesiones osteoblásticas unidas a alteración extensa de la trabeculación ósea, de marcado predominio en raquis y esqueleto periférico visible, en relación a extensa afectación metastásica difusa.
  5. Biopsia hepática
Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 1: TAC de estadificación. Noviembre de 2014: A) Nódulo hepático metastásico; B) Nódulo pulmonar espiculado con asiento pleural en segmento inferior de língula; C) Afectación metastásica ósea.

Anatomía patológica

Carcinoma indiferenciado de célula grande de probable origen pulmonar (TTF-1 positivo, napsina A positivo, CK-7 positivo, CK-20 negativo, P63-positivo.

Estudio inmunohistoquímico de determinación de neurosecreción: cromogranina negativa, CD-56 negativa. Tiroglobulina negativa.

Análisis molecular: ALK -, EGFR -, BRAF-, KRAS-.

Juicio diagnóstico

CPCNP subtipo adenocarcinoma estadio IV B (cTx, cN3, cM1b, TNM 7ª edición) con afectación pulmonar, adenopática mediastínica, hepática y ósea extensa.

Tratamiento

Se comenta el caso en Comité de Turmores torácicos donde, dado el estadio avanzado, se desestima opción quirúrgica y se decide tratamiento sistémico. Entre diciembre de 2014 y febrero de 2015, se administra tratamiento de primera línea con QT basada en Platino + Pemetrexed (inicialmente Cisplatino, sustituido en 3º ciclo por Carboplatino por ototoxicidad), completándose 4 ciclos y objetivándose respuesta parcial tras 3º ciclo (Figura 2).

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 2: TAC Febrero 2015. Respuesta parcial tras quimioterapia; A) Desaparición de nódulos pulmonares, incluido el nódulo espiculado en segmento inferior de língula. Bronquiectasias y ligera pérdida de volumen en lóbulo inferior derecho. Incipiente fibrosis subpleural; B) Persistencia de afectación metastásica ósea de predominio blástico; C) Notable reducción de afectación metastásica hepática.

Evolución

En marzo de 2015, inicia quimioterapia de mantenimiento con Pemetrexed, del que recibió 14 ciclos hasta nueva progresión de enfermedad en enero de 2016, con aparición de adenopatías retroperitoneales (Figura 3).

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 3. El TAC realizado en enero de 2016 muestra progresión de enfermedad por aparición de adenopatías retroperitoneales.

Dada la progresión de enfermedad en enero de 2016, se solicita tratamiento de 2º línea con Nivolumab, con respuesta completa de la progresión ganglionar (desaparición de componente adenopático retroperitoneal) a partir de 5º ciclo en abril de 2016. En ese momento, como única clínica, el paciente presenta astenia los primeros días posteriores a la administración del tratamiento. Disminución del dolor lumbar, abandonando parche de FTD 25µg.

El paciente continúa en tratamiento de segunda línea con Nivolumab desde febrero de 2016 hasta la actualidad, manteniendo tras 77º ciclo de tratamiento la respuesta completa, habiendo sido el diagnóstico hace 51 meses (largo superviviente).

Como toxicidad inmunorrelacionada, a partir del 57º ciclo de Nivolumab, presenta artritis migratoria de predominio en muñecas, codos y región cervical, que se controla con corticoides a dosis bajas (prednisona 2.5mg). El paciente mantiene buen estado general, sin limitación funcional y PS/ECOG 0.

DISCUSIÓN

Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IGg4 que se une al receptor PD1 y bloquea la unión de sus ligandos PD-L1 y PD-L2.

Su indicación como tratamiento de segunda línea en el CPCNP avanzado previamente tratado con QT convencional con doblete de platino se estableció en los ensayos clínicos CheckMate 017 y el CheckMate 057.

Resultados preliminares de esos estudios fase III mostraban una supervivencia mayor de los pacientes con CPCNP avanzado de histología no escamosa que se trataban con nivolumab como terapia de segunda línea frente a quimioterapia convencional (Docetaxel) [2], hecho que ya se había evidenciado en el CPCNP de etiología escamosa [3].

Así, la FDA aprobó la utilización de Nivolumab como tratamiento de segunda línea en aquellos CPCNP avanzados previamente tratados con quimioterapia convencional a base de platinos, en los que se producía progresión de enfermedad [4].

A lo largo de los años posteriores, los estudios de fase III randomizados, abiertos CheckMate017 y Checkmate057 han ido obteniendo conclusiones a favor de la eficacia de Nivolumab frente a Docetaxel como tratamiento de segunda línea, mostrando una supervivencia global estimada a 3 años del 17% con nivolumab frente al 8% de los tratados con quimioterapias convencionales [5], además de una tasa de respuesta mayor y más prolongada de Nivolumab frente a Docetaxel.

Mención aparte merece el estudio en fase Ib de búsqueda de dosis CA 209-003, donde se realizó un seguimiento a 5 años de pacientes con neoplasias malignas en tratamiento con Nivolumab. En pacientes con CPCNP avanzado que recibían Nivolumab como terapia de segunda línea se observó, como objetivo secundario del estudio, una supervivencia global estimada a 5 años del 16% de los pacientes, dentro de los cuales, en un 75%, no se había producido progresión de enfermedad en su último control [6,7].

Dichos resultados auguran la posibilidad de largas supervivencias, hasta ahora impensables con tratamientos de quimioterapia clásica, en un porcentaje de pacientes que constituyen los largos supervivientes, en la mayoría de los cuales, se observa enfermedad estable a lo largo de los seguimientos.

Otro aspecto controvertido es la duración del tratamiento con Nivolumab. El estudio Checkmate 153 comparaba, después de un año completo de tratamiento con Nivolumab, las diferencias entre continuar el mismo o interrumpir su administración, resultando significativamente mayor el intervalo libre de progresión en aquellos pacientes que continuaron tratamiento, siendo la tendencia actual mantener el tratamiento hasta progresión de enfermedad o aparición de toxicidad inaceptable [8,9].

En cuanto a la tolerancia al tratamiento, Nivolumab presentó una tasa de efectos adversos grado 3 – 4 del 10% frente al 55% de docetaxel [10]. Entre los efectos adversos más frecuentemente observados en el tratamiento con nivolumab se encuentra la astenia, prurito, anorexia y diarrea, y en menor medida, artralgias o hipotiroidismo [4,5, 6].

CONCLUSIÓN

La inmunoterapia se ha generalizado en el tratamiento de personas con CPCNP avanzado consiguiendo, tras muchos años de tratamientos que no mejoraban las cifras de supervivencia global de estos pacientes, supervivientes a 5 años del diagnóstico. Estos resultados son esperanzadores, por lo que es de gran interés que en el futuro encontremos factores, tanto pronósticos como predictivos, que puedan seleccionar aquellos pacientes que se van a beneficiar más de estos tratamientos.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394-424.
  2. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non small cell lung cáncer. NEJOM septiembre 2015
  3. Brahmer J, Karen L, Reckamp KL, Baas P, Crinò L, Eberhardt WE, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous Cell Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJOM julio 2015
  4. FDA. OPDIVO (nivolumab) injection, for intravenous use. United States Prescribing Information. US National Library of Medicine. Revised: 3/2018. Available online at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/125554s048s049s050s051s052s061s062s064s065s066lbl.pdf (Acceso en Febrero 2019).
  5. Vokes EE, Ready N, Felip E, Horn L, Burgio MA, Antonia SJ et al. Nivolumab versus docetaxel in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (CheckMate 017 and CheckMate 057): 3-year update and outcomes in patients with liver metastases. Ann Oncol 2018 29: 959–965
  6. Luo W, Wang Z, Tian P, Li W. Safety and tolerability of PD-1/PD-L1 inhibitors in the treatment of non-small cell lung cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Cancer Res Clin Oncol 2018 Oct;144(10):1851-1859
  7. Gettinger S, Horn L, Jackman D, Spigel D, Antonia SJ, Hellmann M. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study. Journal of clinical oncology abril 2018
  8. Hellman M, West HJ. Management of advanced non-small cell lung cáncer lacking a driver mutation: immunotherapy. Uptodate 2019. https://www.uptodate.com (acceso Febrero 2019)
  9. Planchard D, Popat S, Kerr K, Novello S, Smit EF, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow–up. Ann Oncol 2018; 29 supl4: 193-237.
  10. Horn L, Spigel DR, Vokes EE, Holgado E, Ready N, et al. Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Patients With Advanced Non– Small-Cell Lung Cancer: Two-Year Outcomes From Two Randomized, Open- Label, Phase III Trials (CheckMate 017 and CheckMate 057). J Clin Oncol. 2017 Dec 10; 35(35): 3924–3933