Martín Nuñez Abad, Brian Herráez Cervera, Hugo Juan Domínguez González, Noelia Carrión Collado, Francisco de Asís Aparisi Aparisi

Autores

Martín Nuñez Abad

  • Rol: Autor principal
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.
  • Correo electrónico: martin230292@hotmail.com

Brian Herráez Cervera

  • Rol: Colaborador
  • Afiliación: Servicio de Neurología, Consorcio Hospital General Universitario de Valencia

Hugo Juan Domínguez González

  • Rol: Colaborador
  • Afiliación: Servicio de Oncología Médica, Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.

Noelia Carrión Collado

  • Rol: Colaboradora
  • Afiliación: Servicio de Neumología, Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.

Francisco de Asís Aparisi Aparisi

  • Rol: Revisor
  • Afiliación: Médico Adjunto. Servicio de Oncología Médica, Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.

Título original: «Carcinoma microcítico, el gran simulador»
1er Premio, VII Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

INTRODUCCIÓN

Presentamos el caso de una paciente de 67 años que comienza con un debut de clínica neurológica diagnosticándose de dos síndromes paraneoplásicos neurológicos sincrónicos (encefalitis límbica y polineuropatía sensitiva) secundarios a un carcinoma microcítico de pulmón enfermedad limitada.

Se destaca la infrecuencia de dos cuadros paraneoplásicos neurológicos simultáneos, la complejidad del diagnóstico por lo inespecífico de los síntomas y la dificultad para conseguir una clara mejoría de las manifestaciones neurológicas.
Palabras clave: carcinoma microcítico, neoplasia pulmonar, síndrome paraneoplásico, encefalitis límbica, polineuropatía sensitiva.

CASO CLÍNICO

Anamnesis

Mujer de 67 años con antecedentes personales de hipotiroidismo en tratamiento con levotiroxina y fumadora activa de 12.5 paquetes/año. Consulta en Urgencias por sensación progresiva de “acorchamiento y hormigueos” en ambos miembros superiores e inferiores, así como una dificultad progresiva para la deambulación de 4 meses de evolución, asociando asimismo alteración de la memoria reciente desde el último mes.

Exploración física

Presentaba una exploración cardiopulmonar y abdominal normal. En la exploración neurológica destaca balance motor por grupos musculares conservado; arreflexia rotuliana y aquilea e hiporreflexia bicipital; tetrahipoestesia asimétrica (táctil, algésica, vibratoria y posicional) en patrón de “guante y calcetín altos” de predominio izquierdo; Romberg positivo y marcha con leve aumento de bae de sustentación que impresiona ataxia sensitiva.

Pruebas complementarias

En las exploraciones complementarias, hemograma, bioquímica y coagulación no presentaban alteraciones. El análisis de virus hepatitis B y C, VIH, las serologías de enfermedad de Lyme y Treponema pallidum fueron negativas. El estudio lipídico, de vitaminas, proteinograma y anticuerpos antinucleares fueron normales. Se objetivó positividad para los anticuerpos onconeuronales anfifisina, anti-Hu y anti-SOX-1.

Se realizó una punción lumbar. El estudio bacteriológico, de micobacterias, de Herpes virus 1 y 2, Ebstein Barr, Citomegalovirus y Varicela-Zoster fue negativo.

El estudio de electroneurografía-electromiografía (ENG-EMG) demostró ausencia de potenciales sensitivos en miembros inferiores y algunos nervios de miembros superiores; siendo las respuestas presentes de amplitud muy reducida, con marcado alargamiento de latencias y disminución severa de la velocidad de conducción (figura 1). Estudio de conductividad motora y electromiográfico sin hallazgos patológicos, hallazgos compatibles con polineuropatía sensitiva severa de características mixtas.

 

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 1. ENG-EMG donde se observan potenciales sensitivos con amplitud muy reducida y con alargamiento de latencias en rango desmielinizante en nervios cubital y mediano bilaterales, así como ausencia de potenciales sensitivos en nervio sural y peroneo superficial derechos

En la tomografía axial computerizada (TAC) cerebral no se apreciaron alteraciones significativas. En la TAC toraco-abdomino-pélvica se observaron una adenopatía parahiliar derecha de 2.5 cm y una adenopatía subcarinal de características patológicas. En el PET-TAC se observaron depósitos patológicos que coincidían con los hallazgos del TAC.

Se realizó una ecobroncoscopia lineal con toma de biopsia de adenopatía subcarinal.

La resonancia mágnetica (RM) cervico-dorso-lumbar mostró pequeñas hernias discales dorsales y lumbares sin afectación del canal medular ni de la cola de caballo.

La RM cerebral mostró en T2 hiperintensidad en ambos lóbulos temporales alcanzando hipocampo y corteza siendo sugestivo de encefalitis límbica (figura 2).

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 2. RM cerebral. Hiperintensidades en ambos lóbulos temporales e hipocampo, de discreto predominio derecho, en secuencias Flair (izquierda) y FSE T2 (derecha), sugestivas de encefalitis límbica

Anatomía patológica

Carcinoma microcítico de pulmón. Inmunohistoquímica: positivo para TTF1, cromogranina y sinaptofisina, negativo para CK7, CK20 y p40.

Juicio diagnóstico

Encefalitis límbica y polineuropatía sensitiva paraneoplásicas secundarias a carcinoma microcítico de pulmón cTxN2 M0 (enfermedad limitada).

Tratamiento y evolución

Ante el juicio diagnóstico, y con la colaboración del Servicio de Neurología, se inició tratamiento sintomático secuencial con gammaglobulina (0.4 mg/kg/día) y corticoides (metilprednisolona 1 g/día) intravenosos durante 5 días respectivamente, con escasa mejoría de la clínica. Debido a las molestias ocasionadas por las parestesias se inició tratamiento oral con pregabalina a dosis de 50-0-75 mg.

Se decidió comenzar con tratamiento con cisplatino-etopósido más radioterapia concomitante (59.4 Gy en 30 sesiones) a partir del segundo ciclo. Se completó un total de cinco ciclos observándose una respuesta parcial radiológica por criterios RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (figura 3).

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 3. Adenopatías parahiliar derecha y subcarinal antes (izquierda) y después del tratamiento (derecha), presentando una significativa reducción en su tamaño.

DISCUSIÓN

La aparición de un síndrome paraneoplásico (SP) en los pacientes con cáncer, a pesar de ser poco común, puede ser la manifestación clínica inicial de la enfermedad. Estos síndromes se observan con mayor frecuencia en el cáncer de pulmón microcítico, pero también en otras neoplasias pulmonares, renales, hepáticas, pancreáticas, ginecológicas y hematológicas.

La evolución del SP suele ser paralela a la del tumor subyacente, sin embargo, su manejo requiere, no sólo el control de la neoplasia, sino, además adoptar medidas terapéuticas específicas, ya que la evolución del SP puede amenazar la vida del paciente [1,2]. Dentro de los SP las manifestaciones más comunes son las endocrinas, neurológicas, cutáneas y hematológicas.

Los síndromes paraneoplásicos neurológicos (SPN) sintomáticos son raros, y se presentan en alrededor del 0.01% de los pacientes oncológicos [2]. Generalmente, los tumores malignos relacionados con el SPN expresan proteínas neuroendocrinas que afectan órganos con propiedades inmunorreguladoras o contienen tejido neuronal maduro o inmaduro. Para su diagnóstico se han detectado varios autoanticuerpos: Hu, Yo, Ri, CV2, amfifisina, Ma1/2, Tr, PAC-2, Zic4, SOX1 y GAD 65 [3].

Dentro de los SPN producidos por el carcinoma microcítico de pulmón se pueden encontrar: la afectación de la unión neuromuscular (Eaton-Lambert, miastenia gravis, polimiosistis); el daño del sistema nervioso periférico (neuropatías motoras, sensitivas o mixtas); y del sistema nervioso central (demencia, encefalomielitis, opsoclonía, neuritis óptica, retinopatía, degeneración cerebelosa y mielopatía necrotizante subaguda).

En el caso que presentamos la paciente se diagnostica de neuropatía sensitiva paraneoplásica (NSP) y de encefalitis límbica, sin hallarse en la bibliografía revisada ningún otro caso en el que un carcinoma microcítico pulmonar debuta con estos dos SPN de manera sincrónica. Se encontraron en suero los autoanticuerpos Anti-Hu, Anti-Anfifisina, y Anti-SOX-1. El Anti-Hu está presente en el 38% de los SPN, el Anti-Anfifisina en el 3% y el Anti-SOX-1 en el 1.5% de los casos [4,5]. El Anti-Anfifisina se relaciona con la encefalomielitis, el Anti-SOX-1 con la NSP y el Anti-Hu se correlaciona con ambos síndromes.

La NSP afecta básicamente el axón respetando relativamente la mielina. Es una enfermedad infrecuente afectando a uno de cada 160 pacientes con carcinoma microcítico [6]. Se observa a una edad promedio de 60 años, con mayor prevalencia en mujeres [7]. Además, suele preceder al diagnóstico de la neoplasia pulmonar en meses [8]. En un adulto con polineuropatía periférica e historia de tabaquismo prolongado, la seropositividad de los autoanticuerpos Anti-Hu es un marcador de carcinoma microcítico de pulmón [1,9]. Estos anticuerpos no se han detectado en personas sanas. Se trata de anticuerpos IgG que reconocen específicamente a proteínas expresadas en las neuronas y en las células del cáncer microcítico y que constituyen una familia de proteínas fijadoras de RNA [10]. Clínicamente la NSP se caracteriza por el desarrollo subagudo de alteraciones asimétricas sensoriales como dolor, parestesias y entumecimiento que afecta distalmente a las extremidades. Puede acompañarse de una ataxia sensorial que suele ser incapacitante. Los reflejos tendinosos profundos están abolidos, mientras que la función motora está preservada. Se asocia a alteraciones autonómicas como el estreñimiento o la hipotensión ortostática. Al inicio de la enfermedad el estudio neurofisiológico puede ser normal, pero posteriormente se produce una ausencia o disminución de los potenciales sensitivos y evocados somatosensoriales. El manejo de este síndrome incluye el tratamiento de la neoplasia subyacente, aunque generalmente no suele mejorar el cuadro neurológico que progresa de forma rápida. Se han utilizado para el tratamiento sintomático los corticoides, la plasmaféresis, la ciclofosfamida y la azatioprina, aunque con escasa mejoría de la clínica [2,11].

La encefalitis límbica, es otra complicación característica del cáncer de pulmón que en un 70% de los casos se asocia al carcinoma de células pequeñas. Los síntomas neurológicos pueden preceder al diagnóstico de la neoplasia pulmonar en dos o tres años. En ocasiones el diagnóstico es necrópsico. Se puede iniciar como un síndrome ansioso depresivo, pero el síntoma más característico es el deterioro progresivo de la memoria reciente. Otras posibles complicaciones son las crisis parciales, la agitación, la confusión y la hipersomnia. El líquido cefalorraquídeo suele mostrar pleocitosis y elevación de proteínas. La mayoría de los pacientes con encefalitis límbica tienen anticuerpos anti-Hu circulantes, que se unen al núcleo de neuronas en lugares del cerebro, la médula y las células ganglionares de la médula. Algunos casos parecen responder a la plasmaféresis y a la administración intravenosa de inmunoglobulinas [1,12].

CONCLUSIÓN

En conclusión, la polineuropatía paraneoplásica sensitiva y la encefalitis límbica son patologías poco frecuentes y de difícil diagnóstico, especialmente si se presentan como sintomatología de debut de una neoplasia subyacente. La neoplasia más frecuentemente relacionada es el carcinoma microcítico de pulmón y ambas patologías paraneoplásicas se asocian con el anticuerpo onconeuronal anti-Hu. El tratamiento es multidisciplinar y se basa en la supresión del sistema inmune mediante gammaglobulinas intravenosas y corticoterapia además del tratamiento del tumor primario. En numerosas ocasiones los síntomas neurológicos son de difícil control, produciéndose un empeoramiento de la clínica a pesar de los procedimientos realizados. Hasta la fecha actual no hemos encontrado ningún caso publicado en la literatura que muestre ambos síndromes paraneoplásicos sincrónicos lo que demuestra la importancia de este trabajo.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Jurado Gámez B, García de Lucas MD, Gudín Rodríguez M. Cáncer de pulmón y síndromes paraneoplásicos. AN. Med. Interna (Madrid) Vol. 18, N.º8, pp. 440-446, 2001.
  2. Kanikannan MA, Sirisha Y, Uppin MS, Jabeen SA, Kandadai RM, Sundaram C, Raghunadharao D, Borgohain R. Incidence and spectrum of paraneoplastic neurological syndromes: single center study. J Neurooncol. 2015 Oct;125(1):197-206.
  3. Otoniel López-Riverol, Christian Patricio Camacho-Limas, Raquel Gerson-Cwilich. Síndromes paraneoplásicos, Diagnóstico y tratamiento. Rev Hosp Jua Mex. 2016; 83 (1 y 2): 31-40.
  4. Lennon VA. Paraneoplastic autoantibodies: the case for a descriptive generic nomenclature. Neurology 1994; 44: 2412-5.
  5. Darnell RB, Posner J. Paraneoplastic Syndromes Involving the Nervous System. N Engl J Med 2003;349:1543-54.
  6. Dalmau J, Graus F, Rosenblum MK, et al. Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis-sensory neuronopathy. Medicine 1992; 71: 59-72.
  7. Elrington GM, Murray NMF, Spiro SG, Newsom-Davis J. Neurological paraneoplastic syndromes in patients with small cell lung cancer. A prospective survey of 150 patients with small cell lung cancer. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991; 54: 764-7
  8. Kimmel DW, O´Neill BP, Lennon VA. Subacute sensory neuronopathy associated with small cell lung carcinoma: diagnosed aided by autoimmune serology. Mayo Clin Proc 1988; 63: 29-32.
  9. Molina-Garrido M, Guillen-Ponce C, Martinez S and GuiradoRisueno M. Diagnosis and current treatment of neurological paraneoplastic syndromes. Clin Transl Oncol 2006;8:796-801.