Lucía Gómez González, Roberto Morales Giménez, Carlos Guirao Rubio, Vicente Boix Aracil, María del Rocío Ramírez Belloch, Francisco José Pelegrín Mateo, Marian Fernández Cruz, Javier Bosque Moreno, María Guirado Risueño.

Autores

Lucía Gómez González

  • Rol: Autora principal
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital General Universitario de Elche.
  • Correo electrónico: luciagomezgonzalez1@gmail.com

Roberto Morales Giménez

  • Rol: Colaborador
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital General Universitario de Elche.

Carlos Guirao Rubio

  • Rol: Colaborador
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital General Universitario de Elche.

Vicente Boix Aracil

  • Rol: Colaborador
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital General Universitario de Elche.

María del Rocío Ramírez Belloch

  • Rol: Colaboradora
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital General Universitario de Elche.

Francisco José Pelegrín Mateo

  • Rol: Colaborador
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital General Universitario de Elche.

Marian Fernández Cruz

  • Rol: Colaboradora
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital General Universitario de Elche.

Javier Bosque Moreno

  • Rol: Colaborador
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital General Universitario de Elche.

María Guirado Risueño

  • Rol: Revisora
  • Afiliación: Médico Adjunto. Servicio de Oncología Médica, Hospital General Universitario de Elche.

Título original: Oro parece, plata no es: la importancia del diagnóstico diferencial
Finalista, VII Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

RESUMEN

El diagnóstico diferencial del cáncer de pulmón incluye distintas entidades, diferenciadas tanto desde el punto de vista anatomopatológico como radiológico. Entre ellas encontramos las masas mediastínicas, que pueden estar en relación con linfomas, neoplasias tímicas, tumores de células germinales o neoplasias pulmonares primarias.

El caso que exponemos a continuación ilustra la importancia de la participación de distintos especialistas en un comité multidisciplinar a la hora de afrontar un caso clínico de presentación atípica y difícil diagnóstico; así como sus implicaciones pronósticas y terapéuticas. Desde el punto de vista terapéutico, se expone además un cuadro clínico inmunomediado infrecuente y secundario al tratamiento con fármacos inmunoterápicos.

PRESENTACIÓN DEL CASO

ANAMNESIS

Mujer de 65 años con antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2 y dislipemia que consulta en Urgencias por distensión abdominal de 3 semanas de evolución, náuseas, estreñimiento y dificultad para el ventoseo. No refería síndrome constitucional ni fiebre.

EXPLORACIÓN FÍSICA

Presentaba un performance status de 1 y destacaba un abdomen globuloso y doloroso a la palpación en hemiabdomen izquierdo, sin palparse masas ni megalias. No presentaba peritonismo. El resto de la exploración física era normal.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

Se realizó una tomografía computerizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis, que evidenció una tumoración estenosante en colon izquierdo con adenopatías en su vecindad, una masa paramediastínica izquierda de aproximadamente 9 centímetros (figura 1), y lesiones pleurales izquierdas sugestivas de metástasis.

Analíticamente destacaba una Hemoglobina de 11,5 mg/dL y un Antígeno Carcino-embrionario de 12,1 mg/dL.

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 1: TC tórax-abdomen-pelvis al diagnóstico (coronal): lesión paramediastínica y colónica, sobre la que se coloca stent.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

El diagnóstico anatomopatológico inicial de la biopsia pleural fue de carcinoma de células escamosas. No se objetivaron mutaciones en EGFR y no se puedo evaluar ALK ni ROS-1 por escasez de células tumorales. El estudio de PD-L1 fue positivo en el 80% de las células tumorales. Tras revisión del caso en comité multidisciplinar, Radiodiagnóstico consideró la posibilidad diagnóstica de carcinoma tímico dadas las características de la lesión pulmonar por imagen. Revisado el diagnóstico por parte de Anatomía Patológica se confirmó dicha hipótesis, siendo el diagnóstico final de carcinoma tímico.

La biopsia colónica fue compatible con un adenocarcinoma de colon bien diferenciado, sin inestabilidad de microsatélites.

JUICIO DIAGNÓSTICO

Diagnóstico sincrónico de adenocarcinoma de colon estenosante, estadio clínico T3N1M0, y un carcinoma tímico escamoso con afectación pleural múltiple (PD-L1 del 80%).

TRATAMIENTO

Dado el diagnóstico inicial de carcinoma escamoso pulmonar metastásico, se consideró prioritario el tratamiento del mismo. Se inició primera línea de tratamiento con pembrolizumab y en función de la respuesta al tratamiento y sintomatología de la paciente, se consideraría intervención quirúrgica.

EVOLUCIÓN

Inició tratamiento con excelente tolerancia, presentando respuesta parcial a nivel de la masa paramediastínica e implantes pleurales por criterios RECIST 1.1 tras 6 ciclos. Como toxicidad más relevante había presentado edemas grado 1. Se evidenciaba además por imagen un edema de planos grasos, líquido libre abdominal y derrame bilateral leve.

Tras el séptimo ciclo consultó en Urgencias por astenia, edemas y disnea. A la exploración física destacaban edemas en miembros inferiores grado 3, ascitis no a tensión y crepitantes hasta campos medios bilaterales a la auscultación. Analíticamente destacaba una hiponatremia moderada e hipoproteinemia. Se inició tratamiento con furosemida, suplementos proteicos, y se procedió al ingreso de la paciente para estudio. Dentro del estudio del estado edematoso, se realizó una ecocardiografía que fue normal, no se evidenció proteinuria en rango nefrótico en orina, tampoco alteración renal, suprarrenal ni hipofisaria y el estudio autoimunitario (complemento, anticuerpos nucleares extractables totales y antinucleares) fue negativo.

De forma paralela al cuadro de anasarca la paciente precisó intervención quirúrgica urgente por peritonitis purulenta secundaria a perforación colónica a nivel de la prótesis (figura 2). Recibió tratamiento antibiótico y se realizó una hemicolectomía izquierda y colostomía terminal, precisando estancia prolongada en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) por complicaciones postquirúrgicas.

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 2: TC abdomen-pelvis (transversal): peritonitis por perforación a nivel de prótesis colónica.

Resuelto el cuadro infeccioso y tras su recuperación postquirúrgica, la paciente permanecía en estado de anasarca, con empeoramiento respiratorio progresivo que requirió nuevo ingreso en la UCI. Precisó ventilación mecánica no invasiva y colocación de tubo de tórax para drenaje del derrame pleural (compatible con un trasudado, con citología negativa para malignidad). De forma conjunta con el Servicio de Nefrología, se fue intensificando progresivamente el tratamiento depletivo, asociándose albúmina, acetazolamida y metolazona.

Paralelamente presentó durante su evolución elevación de enzimas hepáticas (Aspartato Aminotransferasa (GOT) 169 U/L, Alanina Amino Transferasa (GPT) 1027 U/L, Fosfatasa Alcalina 662 U/L, Bilirrubina total 7,3 mg/dL), por lo que se suspendió medicación hepatotóxica sin mejoría y sin un cuadro infeccioso ni autoinmunitario que lo justificara. Tampoco se hallaron anomalías en estudios de imagen (colagio-resonancia y resonancia magnética hepática).

Dado que la paciente se encontraba en estado de anasarca refractario y ante el empeoramiento hepático, no objetivándose causa identificable para ninguna de las dos circunstancias, se inició tratamiento corticoideo a altas dosis ante la sospecha de efecto adverso inmunomediado, dados los antecedentes del tratamiento con anti-PD1. Se inició micofenolato mofetilo dada la sospecha de hepatitis tóxica inmunomediada. La paciente presentó una escasa mejoría clínica y analítica inicial, con posterior empeoramiento clínico progresivo.

Dado que presentaba signos de sufrimiento activo y ante la refractariedad clínica a los tratamientos instaurados, se inició una perfusión de sedoanalgesia y la paciente falleció dos meses después de su ingreso. Se ofreció autopsia clínica que la familia desestimó.

DISCUSIÓN

El interés del caso expuesto radica tanto en el diagnóstico diferencial inicial de la lesión paramediastínica, como en el tratamiento inmunoterápico, respuesta y toxicidades al mismo.

Las neoplasias tímicas son un grupo heterogéneo de neoplasias epiteliales torácicas que suelen presentarse en forma de masas mediastínicas anteriores y tienen una incidencia entre el 1.2 y 3.2 por millón [1]. En función de sus características histopatológicas se distinguen los timomas y carcinomas tímicos, estos últimos menos frecuentes y más agresivos, no asociándose a desórdenes autoinmunitarios como ocurre en el caso del timoma. Como se expone en nuestro caso clínico, el subgrupo histológico más frecuente es el escamoso [1] y es especialmente importante el diagnóstico diferencial con las neoplasias pulmonares primarias. Su supervivencia a 5 años depende del estadio y su resecabilidad (estadios iniciales en torno al 91%, avanzados 35%) [2], ya que la base del tratamiento es la cirugía, reservándose la quimioterapia (basada en esquemas de platino y taxanos) para aquellos tumores irresecables o metastásicos, a pesar de que las tasas de respuesta son bajas [2].

En el último año se ha evaluado el papel de la inmunoterapia en los carcinomas tímicos, dado que tienen una alta expresión de PD-L1 (lo que sabemos que en otros tumores se relaciona con mayores tasas de respuesta), y se han reportado tasas de respuesta de hasta el 22,5% en pacientes tratados con pembrolizumab en segunda línea [3]. En el caso de nuestra paciente, una vez iniciado el tratamiento con pembrolizumab se decidió continuarlo en primera línea dada la alta expresión de PD-L1 y el beneficio reportado en estudios de segunda línea en este tipo de pacientes [3]. Se objetivó una buena respuesta del tumor primario y los implantes pleurales, lo que sugiere que el beneficio de la inmunoterapia en estos tumores podría no estar únicamente limitado a líneas sucesivas, siendo interesante explorar su uso en ensayos clínicos en primera línea.

Recientemente se ha incorporado a nuestra práctica clínica el uso de anti-PD1, con un aumento en la supervivencia de los pacientes en algunos tipos de tumores, pero también un perfil de efectos secundarios cuya patogénesis y manejo es distinto al de las terapias citotóxicas clásicas y, en muchos casos, desconocido. Se han descrito distintas toxicidades en función del órgano afecto [4, 5], y el caso clínico expuesto ilustra algunos de ellos.

Por un lado, existen casos reportados en la literatura de perforación colónica en contexto de colitis secundarias a inmunoterapia [6], por lo que la perforación colónica en el caso de nuestra paciente podría estar en relación con un aumento de la respuesta inflamatoria a nivel del tumor colónico, sobre el que además se había colocado la prótesis.

Por otro lado, el estado de anasarca refractario ha supuesto la mayor dificultad en el manejo de la paciente. La inmunoterapia puede generar un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (CRS) en el que, entre otras, se activan las células endoteliales [7], generando lo que se conoce como el síndrome de extravasación capilar (SCLS), además de un conjunto de síntomas inespecíficos generados por la activación inflamatoria secundaria a la descarga de citoquinas. Desde los años noventa están descritos los SCLS asociados a la inmunoterapia [8], cuyas manifestaciones incluyen ascitis, derrames pleurales y pericárdicos, anasarca e incluso fallo cardiaco y pulmonar y shocks hipovolémicos [9]. El manejo de estos síndromes es multifactorial y complejo, y su diagnóstico se basa en el cuadro clínico y la exclusión de otras posibles causas. Aunque no es un test diagnóstico definitivo, en algunos de los casos reportados [7, 10], se ha objetivado un aumento de interleukina-6 en los pacientes afectos de CRS, puesto que es un mediador inflamatorio clave en su patogénesis. En nuestra paciente se objetivaron niveles altos de IL-6 (11,1 pg/mL, siendo el límite superior de la normalidad 7), lo que en conjunto con la exclusión de otras causas y el cuadro clínico descrito y compatible, nos llevó al diagnóstico del mismo.

CONCLUSIÓN

El carcinoma tímico es un tipo de neoplasia torácica infrecuente que debemos considerar dentro del diagnóstico diferencial del cáncer de pulmón, ya que en ocasiones puede simular una neoplasia pulmonar primaria, con implicaciones pronósticas y terapéuticas. El uso de pembrolizumab en segunda línea de tratamiento ha demostrado una mayor tasa de respuestas, pero su uso en primera línea puede ser un arma terapéutica de interés, siendo necesaria su comparación frente a los esquemas de quimioterapia clásicos.

Debemos tener en cuenta que la toxicidad derivada de la inmunoterapia puede generar cuadros clínicos de difícil manejo y patogenia desconocida. Es importante conocer este nuevo espectro de toxicidades, dado que la sospecha diagnóstica y el inicio precoz del tratamiento son esenciales en la evolución los mismos.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Girard E, Ruffini E, Marx A, Faivre-Finn C, Peters S, et al. Thymic epithelial tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2015; 26 (Supplement 5): v40–v55.
  2. NCCN Guidelines. Thymomas and thymic carcinomas. Version 1.2019.
  3. Giaccone G, Kim C, Thompson J, McGuire C, Kallakury B, et al. Pembrolizumab in patients with thymic carcinoma: a single-arm, single-centre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2018 Mar;19(3):347-355.
  4. Haanen JB, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, Peters S, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2017; 28 (Supplement 4): iv119–iv142.
  5. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, Atkins MB, Brassil KJ, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018; 36 (17): 1714-1768.
  6. Celli R, Kugler HM, Zang X. Anti-PD-1 Therapy-associated perforating colitis. Case Rep Gastrointest Med. 2018; 2018: 3406437.
  7. Shimabukuro-Vornhagen A, Gödel P, Subklewe M, Stemmler HJ, Schöbler HB, et al. Cytokine release syndrome. Journal for immunoTherapy of Cancer. 2018; 6 (56).
  8. Baluna R, Vitetta E, et al. Review: Vascular leak syndrome: a side effect of immunotherapy. Immunopharmacology. 1997; 37 (9): 117–132.
  9. Siddall E, Khatri M, Radhakrishnan. Capillary leak syndrome: etiologies, pathophysiology, and management. Kidney International. 2017. 92: 37–46.
  10. Rassy E, Assi T, Rizkallah J, Kattan J, et al. Diffuse edema suggestive of cytokine release syndrome in a metastatic lung carcinoma patient treated with pembrolizumab. Immunotherapy. 2017. 9 (4): 309-311.