Raquel Ten Benajes, María Arnal Rondán, Silvia Rubio Novella, María de Julián Campayo, Alfredo Sánchez Hernández.

Autores

Raquel Ten Benajes

  • Rol: Autora principal
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica. Consorcio Hospital Provincial de Castellón.
  • Correo electrónico: raqueltenbenajes@gmail.com

María Arnal Rondán

  • Rol: Colaboradora
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica. Consorcio Hospital Provincial de Castellón.

Silvia Rubio Novella

  • Rol: Colaboradora
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica. Consorcio Hospital Provincial de Castellón.

María de Julián Campayo

  • Rol: Revisora
  • Afiliación: Médico Adjunto. Servicio de Oncología Médica. Consorcio Hospital Provincial de Castellón.

Alfredo Sánchez Hernández

  • Rol: Revisor
  • Afiliación: Jefe de Servicio. Servicio de Oncología Médica. Consorcio Hospital Provincial de Castellón.

Título original: Conversión de un tratamiento paliativo a intención radical
Finalista, VII Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

RESUMEN

Paciente de 57 años que inicia con cuadro de vértigo e inestabilidad de la marcha de 2 semanas de evolución. Acude al servicio de urgencias objetivándose en TAC craneal lesión metastásica cerebelosa por lo que se decide ingreso. Tras diversas pruebas complementarias, se diagnostica de Carcinoma indiferenciado de Pulmón E-IV. Se inicia tratamiento con doblete de platino con ILP 1 mes. Presenta nula respuesta a 2ª y 3ª línea con VNR oral y Gemcitabina respectivamente, decidiendo tratamiento en 4ª línea con Nivolumab. Se administra 44 ciclos, precisando diversos ingresos por nefritis inmunorelacionada con mejoría de la función renal con corticoides. Tras 2 años de tratamiento se decide suspender ante excelente respuesta radiológica y metabólica.

PRESENTACIÓN DEL CASO

Paciente de 57 años sin alergias medicamen-tosas conocidas, exfumador de 40_paquetes/año y como antecedente de interés refiere dislipemía en tratamiento con Simvastatina y Nefrectomía total en Julio del 2012 por tumor renal. No seguía controles por parte de Urología.

Acude al servicio de urgencia en Junio del 2015 por presentar cuadro de vértigo con inestabilidad de la marcha de 2 semanas de evolución que se acompaña de vómitos alimenticios en las últimas 48h, que no mejora con tratamiento vertiginoso pautado en urgencias. Sin otra clínica asociada.

Se solicita de forma urgente TAC cerebral (Figura 1) objetivándose LOE en hemisferio cerebeloso derecho de aproximadamente 25mm con edema perilesional que condiciona ligero efecto masa sobre IV ventrículo.

Ante estos hallazgos se decide ingreso para completar estudio:

  • TAC TAP (Figura 2): gran masa de densidad de partes blandas, homogénea y localizada en vertiente pulmonar derecho en contacto con mediastino y mide 87x66mm compatible con neoplasia pulmonar y con discreto patrón de vídrio deslustrado del parénquima adyacente. No se evidencian otros nódulos pulmonares ni infiltrados. No adenopatías. Se identifica lesión nodular de 18x22mm que sugiere metástasis en suprarrenal izquierda siendo menos probable una adenopatía tras nefrectomía retroperitoneal.
  • PAAF (pulmón): Imagen citológica sugestiva de Carcinoma indiferenciado. No apto para estudio inmunohistoquímico.

 

Figura 1. TAC Cerebral que muestra LOE en hemisferio cerebeloso derecho

Figura 2. TAC TAP en el que se identifica una lesión nodular de 18x22mm que sugiere metástasis en suprarrenal izquierda

CONCLUSION: Neoplasia pulmonar T4N0M1b

Dado el resultado del estudio existen dos posibles diagnósticos diferenciales, con diferente tratamiento:

  • Carcinoma indiferenciado de pulmón T4N0M1b (única lesión cerebral de 2.5cm) proponiéndose tratamiento RT holocreneal, seguido de QT de inducción, posteriormente QT/RT con intención radical y finalmente radiocirugía
  • Carcinoma indiferenciado de pulmón T4N0M1b (lesión cerebral, metástasis suprarrenal) proponiendose RT holocraneal, resección por laparoscopia en las localizaciones que capta el PET-TAC y finalmente QT paliativa

Dadas las dos posibilidades se solicita PET-TAC donde se describe nódulo hipermetabólico de 31mm ( SUV 4.3) en fosa renal izquierda, adyacente a cambios post-quirúrgicos y próximo a la glándula suprarrenal homolateral, igualmente con infiltración maligna (probable recidiva local vs adenopatía), así como implante en grasa perihepática sugestivo de diseminación oligometástasica.

Ante la sospecha de 2 tumores sincrónicos: Carcinoma indiferenciado de pulmón y recidiva local de neoplasia renal, se comenta en comité de tumores y se decide iniciar tratamiento con QT en espera de laparotomía exploradora. En caso de conseguir resección de las dos lesiones abdominales se considerará resección pulmonar y posterior radiocirugía sobre LOE cerebelosa.

Se propone tratamiento según esquema Cisplatino/Docetaxel y pendiente de iniciar radioterapia holocraneal.
Recibe primer ciclo el 8/7/2015, precisando ingreso a los 7 días tras administración, por clínica de hipertensión intracraneal con mejoría de la sintomatología con tratamiento anti-edema y posteriormente administrándose RT holocraneal recibiendo una dosis acumulada 30Gy.

El paciente además presenta dolor en miembro superior izquierdo precisando ajuste de medicación analgésica y mucositis grado 3, decidiendo en los siguientes ciclos reducción de dosis al 85%. Se administra en total 3 ciclos con buena tolerancia posterior y se realiza RMN cerebral con criterios de respuesta parcial y TAC toraco-abdominal que objetiva una mejoría de las adenopatías supradiafragmáticas y lesión adrenal izquierda con mínimo aumento de lesión pulmonar

Tras 6 ciclos, el paciente presenta beneficio clínico y criterios de respuesta parcial, por lo que es reevaluado por Cirugía que desestima tratamiento quirúrgico decidiendo iniciar seguimiento.

Tras ILP de 1 mes (Noviembre 2015) se objetiva progresión de la enfermedad a nivel pulmonar por lo que se propone tratamiento de 2º línea con VNR oral. Recibiendo en total 3 ciclos, con criterios por TAC (Enero 2016) de progresión de enfermedad a nivel a nivel ganglionar, gastrohepático y adrenal izquierda.

Se inicia tratamiento de 3ª línea con Gemcitabina, recibe 3 ciclos (último Marzo 2016) con criterios de progresión de enfermedad en TAC de valoración de respuesta.

El paciente presenta deterioro del estado general con PS2 por mal control del dolor interescapular con EVA basal de 8, con irradiación a MSI y con pérdida de fuerza en 4º y 5º dedo. Valorado por unidad del dolor se ajusta tratamiento analgésico presentando mejoría con EVA basal 5.

Ante la progresión a 3ª línea de tratamiento y dada la ausencia de respuesta a 2ª y 3ª línea de quimioterapia en paciente sintomático, con PS2 se solicita SAISE para administración de Nivolumab en Mayo del 2016 que fue rechazado por lo que el paciente solicitó 2º opinión en hospital privado donde inicio dicho tratamiento y continua seguimiento con nosotros.

Tras 4 ciclos de Nivolumab se realiza RMN cerebral (con disminución significativa de tamaño) y TAC objetivándose aparición de nódulos subcentimétricos en LII y cisura mayor.

Se plantea proseguir con el tratamiento hasta considerar que las lesiones son de nueva aparición dado el excelente estado general del paciente y el beneficio clínico que presenta.

Precisa de ingreso entre 20-25 de Julio del 2016 en el servicio de Nefrología por presentar en analítica de control, creatinina de 4.6, descartando origen prerenal. Durante el ingreso se inicia corticoides, con mejoría paulatina hasta alcanzar cifras de 1.6. Se decide no realizar biopsia dado que se trata de un paciente monorreno.

Se reinicia tratamiento en Agosto del 2016 y tras 2 ciclos nuevamente presenta empeoramiento de la función renal con creatinina de 3.45 y se decide ingreso a cargo de oncología médica normalizando función renal con sueroterapia y corticoides.

Se reinicia nuevamente Nivolumab con controles semanales de la función renal y con pauta de corticoides durante el tratamiento (dexametasona 4mg/12h, inicia día antes del tratamiento recibiendo 5 dosis)

Tras 9 ciclos administrados y dada la respuesta clínica, se solicita nuevamente SAISE siendo finalmente favorable.

Administrando el 10º ciclo en nuestro centro, en Octubre del 2016.

El paciente recibe en total 44 ciclos de tratamiento hasta Mayo del 2018 que se decide finalizar tratamiento. Se solicita RMN y PET-TAC en Junio 2018 donde se observa:

En RMN cerebral (Figura 3) hipercaptacion milimétrica aislada cerebelosa derecha y en PET-TAC débil actividad metabólica pleural apical derecha (SUV 2.1) y foco hepático ( SUV 3.4) en lóbulo caudado sin correlación anatómica con el TAC. Descartándose por RMN afectación metastásica a nivel pancreático.

Dada la importante respuesta metabólica y radiológica tras 2 años de tratamiento con Nivolumab junto con la toxicidad cutánea G2 que presenta el paciente se decide suspender tratamiento y se comenta en comité de tumores para valorar radioterapia sobre la tumoración primaria en LSD. Recibiendo sobre resto tumoral y área mediastínica entre Octubre y Noviembre del 2018 una dosis de 66Gy.

Desde entonces en seguimiento con TAC cerebral y TAC toraco-abdominal (Figura 4) con criterios de enfermedad estable con un ILP de 9 meses.

Figura 3. RMN cerebral.

Figura 4. TAC toraco-abdominal de seguimiento que muestra criterios de enfermedad estable.

DISCUSIÓN

Una de las dificultades que nos encontramos en este caso es el diagnóstico diferencial que se plantea al momento del diagnostico, posterior estadificación y por tanto el tratamiento que el paciente recibirá. Además de la lesión cerebral única, a la realización del PET-TAC se objetiva posible recidiva local en la zona postquirúrgica del tumor renal versus adenopatía y afectación de grasa perihepática.

Al tratarse un paciente con Carcinoma indiferenciado de pulmón oligometastásico de inicio, no existe un consenso en cuanto a la definición de paciente oligometastásico, en la mayoría de los ensayos se incluyen aquellos pacientes que presentan menos de 5 lesiones y en algunos casos también limitada al número de órganos en los cuales están presentes [1]. Existen 5 ensayos clínicos fase II que evalúan el uso de tratamiento local consolidativo, tres de ellos con un brazo único y los dos restantes randomizados. De estos últimos destaca un ensayo que muestra una diferencia significativa en cuanto SLP de 11.9 meses en aquellos paciente que reciben terapia local consolidativa frente a una SLP 3.9 meses de aquellos pacientes que no la reciben [2].

En nuestro caso dado que el pronóstico del paciente lo marca la neoplasia pulmonar se decide iniciar con quimioterapia con doblete de platino y posteriormente valorar tratamiento local sobre las lesiones abdominales. Debido al modesto beneficio que la presenta la quimioterapia a nivel pulmonar y abdominal se desestima cirugía.

El interés del caso radica que tras 3 líneas de tratamiento con nula respuesta a 2º y 3º línea el paciente presenta una gran respuesta metabólica con Nivolumab tras 24meses de tratamiento.

Analizando el patrón de respuesta que ha realizado el paciente, se extrapola a los resultados de del CheckMate 017 [3] y CheckMate 057 [4] que comparaba pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón no microcítico escamosos y no escamosos respectivamente que recibían Nivolumab vs Docetaxel, previamente tratados. En ambos estudios la tasa de respuesta es de un 20% en los pacientes en tratamiento con inmunoterapia. La supervivencia global a los 2 años en CheckMate 057 fue de 29%y en el CheckMate 017 del 23%. A los 3 años del 18% y 16% respectivamente. Observándose en los dos ensayos una tendencia en las curvas de Kaplan-Meier a estabilizarse en torno los 24meses.

El seguimiento a más largo plazo realizado por un ensayo previo, fase I en el cual se incluían pacientes diagnosticados de carcinoma no microcítico de pulmón y pretratados que recibían Nivolumab a varias dosis ( 1, 3 y 10mg/kg). Demostró una SG de 10 meses, con una tasa de supervivencia al año y a los 5 años de 42% y 16% [5].

Es importante seleccionar el perfil de pacientes que se pueden beneficiar de la inmunoterapia. Se da una mayor tasa de respuesta en paciente con tumores PDL-1 positivos y mayor beneficio en pacientes con más expresión de PDL1 (excepto en CheckMate 017). En el caso de nuestro paciente no se cuantifico la expresión de PDL1.

En cuanto a los efectos adversos que presenta el paciente al Nivolumab, precisando en varias ocasiones ingreso, es la Nefritis inmunorelacionada. La incidencia de toxicidad renal en pacientes tratados con un agente inmunoterápico en monoterapia es del 1-2 % (siendo más frecuente con anti-CTLA4) y aumenta al 5 % con las combinaciones, siendo los eventos grado 3 o 4 menores al 1 % y 2 % respectivamente. Tiene una mediana de aparición de 90 días tras el inicio del tratamiento.

Microscópicamente se caracteriza por una nefritis tubulointersticial aunque hay casos descritos de microangiopatía trombótica. Nuestro paciente no se realizo biopsia al tratarse de un paciente monorreno [5].

Presenta nefritis G3, que se define como aumento de la creatina sérica 3 veces por encima de la creatinina basal. En estos casos se debe interrumpir el tratamiento del fármaco, se debe ingresar el paciente para monitorización y balance de fluidos. Repetir creatinina cada 24h, valorar biopsia e iniciar con prednisolona 1-2mg/kg [6].

Tras estos ingresos el paciente presenta una función renal conservada por lo que se decidió reiniciar tratamiento nuevamente con inmunoterapia. Pautando dosis de corticoides antes y después de la administración del tratamiento. Según los datos procedentes de estudios con inmunoterapia en melanoma, sugieren que el uso de corticoides para el tratamiento de reacciones adversas inmunorelacionadas no afecta a la eficacia. Sin embargo, algunas evidencias sugieren que el uso de corticoides por encima de 10mg de prednisona se asocia con peores resultados con la inmunoterapia [7 y 8].

Este caso clínico aunque no refleja la práctica clínica más habitual en la actualidad, es un ejemplo de cáncer de pulmón no microcítico metastásico en progresión a varias líneas de tratmiento, en el que se ha conseguido una larga respuesta con inmunoterapia.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Planchard D, Popat S, Kerr K, Novello S, Smit EF, Faivre-Finn C, et al. Metastasic Non-Small-Cell lung cancer: ESMO practical cancer Guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Supplement_4):iv192-iv237. doi: 10.1093/annonc/mdy275
  2. Gomez DR, bluenschein GR Jr, Lee JJ, Hernandez M, Ye R, Vamidge DR et al. Local consolidative therapy versus maintenance therapy or obsevation for patients with oligometastatic non-small-cell lung cáncer without progression after first-line systemic therapy: multicentre, randomisade, controlled, phase II study. Lancet Oncol. 2016;17 (12): 1672-82
  3. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, Crinò L, Eberhardt WE, Poddubskaya E, Antonia S, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35. doi: 10.1056/NEJMoa1504627.
  4. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 373:1627-1639, 2015
  5. Gettinger SN, Gandihi L, Spigel DR. Overal Survival and Long-Term of Nivolumab in Patients with Previously treated advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2015 Jun; 33(18):2004-12
  6. Murakami N, Motwani S, Riella LV. Renal complications of immune checkpoint blockade. Curr Probl Cancer 2017; 41: 100–110.
  7. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, Peters S, Larkin J, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142. doi: 10.1093/annonc/mdx225.
  8. Horvat TZ, Adel NG, Dang TO, et al. Immune-Related Adverse Events, Need for Systemic Immunosuppression, and Effects on Survival and Time to Treatment Failure in Patients With Melanoma Treated With Ipilimumab at Memorial Sloan Kettering Cancer Center.. J. CLin Oncol 2015;33:3193
  9. Hodi FS, Wolcholk JD et al. Safety profile of nivolumab monotherapy: A pooled analtysis of patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2017;35:758