María del Carmen Gómez Soler, Beatriz Honrubia Peris, Tamara Fenollosa Sanz, Paula Llor Rodríguez, José García Sánchez

Autores

María del Carmen Gómez Soler

  • Rol: Autora principal
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica. Hospital Arnau de Vilanova, Valencia.
  • Correo electrónico: mcgomezsoler@gmail.com

Beatriz Honrubia Peris

  • Rol: Colaboradora
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica. Hospital Arnau de Vilanova, Valencia.

Tamara Fenollosa Sanz

  • Rol: Colaboradora
  • Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica. Hospital Arnau de Vilanova, Valencia.

Paula Llor Rodríguez

  • Rol: Colaboradora
  • Afiliación: MIR. SServicio de Oncología Médica. Hospital Arnau de Vilanova, Valencia.

José García Sánchez

  • Rol: Revisor
  • Afiliación: Médico Adjunto. Servicio de Oncología Médica. Hospital Arnau de Vilanova, Valencia.

Título original: La eficacia de Pembrolizumab en paciente con dos tumores sincrónicos y una sola indicación
Finalista, VII Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

INTRODUCCIÓN

La inmunoterapia ha demostrado su eficacia en diferentes tipos de tumores, convirtiéndose en la modalidad terapéutica de elección en algunos escenarios, al superar en eficacia a esquemas de quimioterapia tradicional con mejor perfil de toxicidad. Son muchos los ensayos clínicos que se están llevando a cabo para probar su efecto sobre otras neoplasias.
A continuación, presentamos el caso de un paciente con doble neoplasia sincrónica avanzada (de origen pulmonar y prostático) tratado con inmunoterapia.

CASO CLÍNICO

Antecedentes personales

  • Hiperplasia benigna de próstata, intervenido por fotovaporización prostática el 7/7/16
  • Ex-fumador desde hace más de 40 años (Índice paquete-año 8,8)

Historia oncológica

Varón de 82 años de edad, en seguimiento por Urología tras diagnóstico en Junio de 2017 de adenocarcinoma de próstata con alta carga tumoral. Estadificación T4 N1 M1 por afectación adenopática retroperitoneal e ilíaca y metástasis óseas múltiples. Gleason 10 (5+5) con PSA al diagnóstico de 7.4 ng/mL.

Ante paciente con diagnóstico de carcinoma de próstata metastásico hormonosensible, se inicia deprivación androgénica con análogo LHRH semestral en Junio de 2017 asociando abiraterona en Septiembre de 2017, basándonos en los datos publicados del Latitud, en que la asociación de la abiraterona con la deprivación androgénica suponía un beneficio en supervivencia global y libre de progresión. Los pacientes debían cumplir dos de los siguientes criterios; tres o más metástasis óseas, Gleason > 8, afectación visceral.

Noviembre 2017; PSA nadir 0.12

Enfermedad actual

En TAC de control de Enero de 2018, se describe reducción a nivel adenopático y de la tumoración prostática. Destaca la aparición de un nódulo en lóbulo superior derecho de 18 mm.

PSA 0.13 ng/mL Testosterona 15 ng/mL

Se completa estudio con rastreo óseo en que se observan 9 focos óseos metastásicos nuevos. En este momento, nos encontramos con un paciente con carcinoma de próstata metastásico en fase resistente a la castración, con progresión radiológica a nivel óseo, en el que aparece un nuevo nódulo pulmonar.

Evolución

El paciente se encuentra clínicamente asintomático, ECOG 1. Sin alteraciones en la exploración física.

Tras comentar en Comité de Tumores Urológicos, se decide solicitar biopsia de nódulo pulmonar obteniendo diagnóstico anatomopatológico de adenocarcinoma de origen pulmonar.

* No mutación de EGFR ni BRAF. No reordenamiento de ALK/ROS1. Expresión de PD-L1 > 50%

Ante segunda neoplasia sincrónica de origen pulmonar, localizada al diagnóstico, se decide tratamiento radical con SBRT (recibiendo un total de 7 Gy en 9 fracciones del 23/05/18 al 12/06/18)

En cuanto al contexto de la enfermedad prostática, en paciente con carcinoma de próstata metastásico en fase resistente a castración con progresión ósea y aparición de segunda neoplasia, optamos por iniciar quimioterapia de primera línea con docetaxel- prednisona.

En Julio de 2018, en TAC y rastreo óseo de control, tras 4 ciclos de quimioterapia con docetaxel- prednisona, se describe aparición de 3 nuevas lesiones óseas con incremento de intensidad de algunos focos conocidos. Existe estabilidad tanto a nivel ganglionar como pulmonar, describiéndose una nueva adenopatía en la zona de bifurcación de la cava inferior de 1 cm de diámetro.

PSA 0.76 ng/mL Testosterona < 3 ng/mL

Ante paciente con progresión radiológica (ósea y ganglionar), clínica y bioquímica de la enfermedad, se inicia tratamiento de segunda línea con cabazitaxel.

En Septiembre de 2018, tras 4 ciclos de cabazitaxel-prednisona, en TAC y rastreo óseo de control, se describe aparición de adenopatías a nivel retroperitoneal así como la aparición de nueva lesión a nivel suprarrenal izquierda. Existe también progresión ósea con lesiones de nueva aparición e incremento de las previas.

En este momento, ante la afectación metastásica infrecuente de la glándula suprarrenal en el cáncer de próstata, se decide solicitar biopsia de nódulo suprarrenal para esclarecer el diagnóstico. Como resultado, obtenemos muestra compatible con metástasis de adenocarcinoma de pulmón.

*No mutación de EGFR ni BRAF. No reordenamiento de ALK/ROS1. Expresión de PD-L1 > 50%.

PSA 6.94 ng/mL

Ante la progresión bioquímica y radiológica de la enfermedad prostática a nivel óseo y ganglionar, nos encontramos con escasas opciones terapéuticas. Tras obtener el diagnóstico de la progresión del adenocarcinoma pulmonar, con expresión de PD-L1 > 50%, se decide iniciar tratamiento con Pembrolizumab de primera línea (Octubre 2018.

En TAC de control de Diciembre de 2018 y tras 3 ciclos de Pembrolizumab existe una respuesta parcial con disminución de lesión pulmonar, desaparición de las adenopatías retroperitoneales y del nódulo suprarrenal izquierdo e incremento de la densidad de las lesiones blásticas óseas (esclerosis secundaria probablemente a respuesta).

 

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 1: Nódulo pulmonar radiado con SBRT, evolución tras tratamiento con pembrolizumab.

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 2: Metástasis suprarrenal, evolución con pembrolizumab.

Tras 5 ciclos de Pembrolizumab en último rastreo óseo realizado (Febrero 2019) persiste estabilidad en metástasis óseas conocidas.

En resumen, el paciente se encuentra con estabilidad de enfermedad según criterios RECIST 1.1 de sus dos neoplasias sincrónicas, existiendo una disminución de la captación en los focos existentes.

PSA 0.09 ng/mL

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 3. Gráfica evolutiva de PSA.

DISCUSIÓN

Presentamos el caso de un paciente con diagnóstico sincrónico de dos enfermedades que se encuentran en progresión. Tras progresión de su enfermedad prostática al fármaco antiandrogeno abiraterona y a dos líneas de quimioterapia, las opciones de tratamiento disponible eran escasas. La progresión del adenocarcinoma de pulmón y su expresión de PD-L1 de > 50% nos dio la opción de usar la inmunoterapia tras su reciente aprobación en primera línea [1] en pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón avanzado con expresión elevada de PD-L1 (>50%)

En el cáncer de próstata se ha descrito un microambiente inmunosupresor mediado por diversos factores; por un lado una disminución de la actividad citolítica de las células NK, así como una inhibición en la actividad de los linfocitos CD8, por otro lado un incremento en el reclutamiento de células T reguladoras y linfocitos T-helper así como de las células supresoras mieloides. En conjunto, producen una inhibición de la respuesta inmune antitumoral [2].

Hasta ahora, pocos han sido los resultados de la inmunoterapia en el cáncer de próstata.

Tan sólo el Sipuleucel-T ha logrado su aprobación por la FDA (2010) en pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata metastásico resistente a castración (CPRCm) asintomáticos o mínimamente sintomáticos (aunque su uso no está disponible en nuestro medio). Sipuleucel-T es una vacuna celular autóloga que estimula la respuesta inmune frente a las células prostáticas cancerosas que expresan el antígeno PAP, generando linfocitos T PAP-específicos que lideran esta respuesta.

El ensayo clínico fase 3 IMPACT [3] demostró la eficacia de sipuleucel-T sobre placebo en pacientes diagnosticados de CPRCm con incremento en la supervivencia global (25,8 meses vs 21,7 meses, HR= 0,78) siendo esta diferencia estadísticamente significativa.

También se ha probado la eficacia de las vacunas celulares alogénicas, como el GVAX, o de las vacunas vectoriales virales como el PROSTVAC, aunque los resultados en los ensayos clínicos fase III resultaron negativos para ambas.

En cuanto a la eficacia de los checkpoint inhibitors en el cáncer de próstata, encontramos los siguientes resultados;
Ipilimumab (anti-CTLA4) no logró conseguir el objetivo primario de supervivencia global en los ensayos clínicos fase 3 llevados acabo en pacientes con CPRCm sintomáticos o mínimamente sintomáticos, que no habían recibido previamente quimioterapia [4] o que habían recibido previamente docetaxel [5]. En la actualidad, se está estudiando su eficacia en diferentes combinaciones.

El pembrolizumab es una inmunoglobulina humanizada (IgG4) monoclonal anti-PD-1 que al unirse al receptor PD-1, potencia la respuesta inmune antitumoral, actuando sobre la vía inhibitoria PD-1/ PD-L1. El KEYNOTE-028 [6] es un ensayo clínico fase I que evaluó la eficacia y seguridad del pembrolizumab en monoterapia en tumores sólidos avanzados que expresaban PD-L1.

Dentro del subgrupo de pacientes diagnosticados de CPRCm se describió una tasa de respuesta del 17.4%, consiguiendo una estabilización de la enfermedad en un 35% de los pacientes, con respuestas mantenidas más de 1 año en la mayoría de respondedores. El pembrolizumab fue bien tolerado sin existir muertes relacionadas con el fármaco.

Graff et al [7] demostraron así mismo la eficacia antitumoral del pembrolizumab en combinación con enzalutamida en varones con CPRCm tras progresión a enzalutamida en un ensayo clínico fase III. Tras un seguimiento de 18 semanas, en 11 de los 20 pacientes tratados se describe respuesta parcial o estabilidad de la enfermedad. Su limitada eficacia en monoterapia podría deberse a la no selección de los pacientes.

El KEYNOTE-199 evaluó la eficacia de pembrolizumab en monoterapia en 3 cohortes de pacientes diagnosticados de CPRCm con progresión a docetaxel, demostrando actividad antitumoral y control de enfermedad con buen perfil de toxicidad, siendo la respuesta independiente de la expresión de PD-L1 [8].

Recientes estudios sugieren que la inmunoterapia podría beneficiar a un subgrupo de pacientes de mCRCP con inestabilidad de microsatélites, deficiencia de MMR (DNA mismatch repair) y en pacientes AR-V7 positivos [9, 10]. Desafortunadamente, la deficiencia de MMR se presenta únicamente en un 2% de los pacientes CPRCm.

En el caso de nuestro paciente, el análisis de inestabilidad de microsatélites se encuentra pendiente. Independientemente del resultado, el Pembrolizumab no sólo ha ejercido su acción sobre la enfermedad neoplásica pulmonar, si no que además ha logrado controlar un cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que se encontraba en progresión tras dos líneas de quimioterapia con taxanos.

Todas las progresiones descritas y por las que se realizó cambio de tratamiento, asociaban incremento en el tamaño y número de lesiones óseas blásticas, así como un incremento en el PSA, lo que confirmaba que a pesar de la aparición de nuevas lesiones secundarias a una neoplasia pulmonar, el tumor prostático también se encontraba en progresión.

Aún no se dispone de la suficiente evidencia para responder a la duda de si la inmunoterapia resulta eficaz en pacientes diagnosticados de CPRCm, pero tras la revisión bibliográfica realizada a propósito de este caso y tras la respuesta de nuestro paciente, pareciera razonable albergar ciertas esperanzas sobre esta terapia y su acción. En el momento actual, se están llevando a cabo nuevas líneas para estudiar la eficacia de las combinaciones (asociación con radioterapia, quimioterapia, combinaciones de inmunofármacos) así como para el uso de esta terapia en una población seleccionada.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-Positive Non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016. Nov 375:1823-1833
  2. Pitt JM, Marabelle A, Eggermont A, Soria JC, Kroemer G, Zitvogel L. Targeting the tumor microenvironment: removing obstruction to anticancer immune responses and immunotherapy. Ann Oncol 2016; 27(8): 1482-1492
  3. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, Penson DF, et al. Sipuleucel-T Immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. New Engl J MEd 2010. July 363:411-22
  4. Beer TM, Kwon ED, Drake CG, Fizazi K, Logothetis C, Gravis G, et al. Randomized, double-blind, fase III trial of ipilimumab versus placebo in asyntomatic or minimally syntomatic patients with metastatic chemotherapy-naive castration- resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2017. Jan 35(1):40-47
  5. Kwon ED, Drake CG, Scher HI, Fizazi K, Bossi A, van den Eertwegh AJ, et al. Ipilimumab versus placebo after radiotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer that had progressed after docetaxel chemotherapy (CA184-043); a multicentre, randomised, double-blinde, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014. Jun 15(7): 700-712
  6. Hansen AR et al. Pembrolizumab for advanced prostate adenocarcinoma: findings of the KEYNOTE-028 study. Annals of Oncology. 2018. Aug 1;29(8): 1807-1813
  7. Graff JN, Alumkal JJ, Drake CG, Thomas GV, Redmond WL, Farhad M, et al. Early evidence of anti-PD-q activity in enzalutamide-resistant prostate cancer. Oncotarget. 2016. 7;52810-7.
  8. De Bono JS, Goh JCH, Ojamaa K, Piulats-Rodriguez JM, Drake CG, Hoimes CJ, et al. KEYNOTE-199: Pembrolizumab for docetaxel-refractory metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2018 36: 5007-5007
  9. Smits M, van der Doelen MJ, Westdorp H, van Oort IM, Sedelaar M, van der Heijden A, et al. Immunological and genomic correlates of response to anti-PD1 checkpoint therapy in mismatch proficient and deficient patients with metastasized castration resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2018; 36(Suppl 6): 248-248
  10. Boudadi K, Suzman DL, Luber B, Wang H, Silberstein J, Sullivan R, et al. Phase 2 biomarker-driven study of ipilimumab plus nivolumab (ipi/nivo) for ARV7- positive metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 2017; 35: 5035-5035