Eficacia de la terapia combinada con inhibidores BRAF y MEK en pacientes con carcinóma no microcítico de pulmón (CNMP) con mutación BRAF V600E. Revisión a propósito de un caso

María del Carmen Gómez Soler, Beatriz Honribia Peris, Tamara Fenollosa Sanz, René A. Albino Pérez y Javier Garde Noguera

Finalista, VI Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

INTRODUCCIÓN

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo, con 1.6 millones de muertes anuales. El subtipo más prevalente es el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) que supone el 85% del total. En torno al 60% de los pacientes se diagnostican en estadios avanzados, con peores expectativas de supervivencia. (1) Durante años, el tratamiento de estos pacientes se limitaba al uso de quimioterapia, pero en las últimas décadas, la aparición de las terapias dirigidas a dianas moleculares, y más recientemente de la inmunoterapia, ha cambiado el pronóstico de estos enfermos, con resultados prometedores.

La identificación de alteraciones moleculares involucradas en la carcinogénesis, tales como las mutaciones de EGFR o el reordenamiento de ALK o ROS1, han permitido el desarrollo de nuevas terapias dirigidas, que en el momento actual constituyen la primera línea de tratamiento para los pacientes que las presentan, al haber demostrado superioridad frente a la quimioterapia basada en platinos (2). Recientemente, un nuevo biomarcador se ha incorporado a la práctica clínica en el tratamiento del CNMP avanzado dada la eficacia demostrada por los tratamientos combinados de inhibidores de BRAF y MEK; se trata de las mutaciones BRAF (V600E)

Nos proponemos hacer una revisión sobre el tratamiento con estas nuevos fármacos en pacientes con CPNM con la mutación V600E de BRAF, a propósito de un caso clínico tratado en nuestro servicio.

CASO CLÍNICO

Motivo de Consulta

Varón de 72 años, remitido a consultas externas de Neumología desde atención primaria por disnea.

Anamnesis y antecedentes personales

Ex-fumador desde 2009, IPA 40 paquetes-año.
Hipertensión arterial, dislipemia y diabetes mellitus tipo 2.
Resección transuretral en Octubre-2013 de carcinoma urotelial de vejiga PT1GIII, libre de progresión desde entonces.
El paciente consultó a su médico de atención primaria por disnea a moderados esfuerzos, de 1 año de evolución. Ante espirometría compatible con EPOC tipo enfisema y nódulo sospechoso en placa de tórax, se inicia estudio por parte de Neumología.

Exploración física

Paciente con buen estado general, PS1. Sin alteraciones en la exploración física.

Pruebas complementarias

• ESPIROMETRIA: Junio-2017: FEV1 960 35%, FEV1/FVC 54% TLC 127%, RV 227, RV/TLC 72%, DLCO 34%, KCO 53%
• TACAR Septiembre-2017: Lesión sólida 27x27 mm en segmento lateral del LM con margen parcialmente espiculado que contacta con cisura mayor, retrayéndola. Área de engrosamiento septal y de vidrio deslustrado alrededor. Adenopatía hiliar derecha de 10 mm. No se evidencian otros nódulos pulmonares, adenopatías o lesiones óseas. Marcados signos de enfisema centroacinar.
• BRONCOSCOPIA Septiembre-2017:Ambos árboles bronquiales muestran una mucosa atrófica con secreciones mucosas en escasa-moderada cantidad. Sin otras alteraciones.
• CITOLOGIA, LAVADO Y BAS Septiembre-2017: Negativa para células malignas.
• BIOPSIA BRONQUIAL

Anatomía Patológica

• Octubre-2017: Adenocarcinoma fenotipo Ck7+20-, p63-, TTF-1+. MUC-2 negativo.
• PDL1: Baja Expresión 1-49%: (3-5%);
• Marcadores moleculares: EGFR-, ALK-, ROS1- , BRAF+(V600)

Pruebas complementarias (2)

• PET-TC Noviembre-2017
  Masa en lóbulo medio 35 x 28 mm (SUV 7.2). Discreta actividad metabólica interlobar derecha sugestiva de adenopatía hiliar (SUV 1.9). ausencia de metástasis a distancia. Enfisema centroacinar de predominio apical bilateral.

Juicio diagnóstico

ADENOCARCINOMA PULMONAR ESTADIO IIA (T2aN1M0), BRAF mutado.

Tratamiento

Valorado en Comité de Tumores: Ante paciente con adenocarcinoma de pulmón EIIa, inoperable por pruebas de función respiratoria y con alto riesgo de toxicidad pulmonar en caso de recibir radioterapia torácica, se decide tratamiento sistémico. Al ser portador de mutación BRAF V600 E, se opta por primera línea con la asociación Dabrafenib 150 mg/12 horas -Trametinib 2mg/día que inicia el 17/01/18.

Evolución

El paciente ha presentado muy buena tolerancia al tratamiento, sin complicacione hasta la fecha. Tiene previsto TAC de reevaluación en Marzo de 2018.

DISCUSIÓN

La mutación BRAF V600E participa en la proliferación tumoral por activación de la vía MAPK y aparece en 1-2% de los adenocarcinoma de pulmón. (3) Numerosos estudios han asociado la presencia de esta mutación con peores resultados en cuanto a supervivencia y con una peor respuesta a la quimioterapia basada en platinos (4).

En 2014 la FDA aprobó la combinación de dabrafenib (inhibidor BRAF) y trametinib (inhibidor MEK) para pacientes con melanoma metastásico con mutación BRAF V600E al demostrar beneficios en la supervivencia sobre la monoterapia con dabrafenib. (5). A raíz de estos resultados, aparecieron nuevos ensayos clínicos que consiguieron demostrar también esta eficacia sobre pacientes portadores de la misma mutación con CNMP metastásico. En 2016 se comunicaron los primeros resultados de un ensayo clínico multicéntrico abierto fase 2 no aleatorizado, con 3 cohortes secuenciales, que analizaba la eficacia de dabrafenib (150 mg /12 horas) – trametinib (2 mg/24 horas) en pacientes con CNMP metastásico con la mutación BRAF V600E. Los datos recientemente revelados de la cohorte C, pacientes que recibieron la terapia combinada en primera línea, describen una tasa de respuesta del 64%, con una duración de respuesta de 10.4 meses y una supervivencia libre de progresión de 10.9 meses. (6) Datos que son similares a los de la cohorte B, en los que los pacientes habían recibido previamente otra terapia. (7) En ambas cohortes, el perfil de seguridad fue aceptable con la combinación y manejable con la reducción de dosis.

A la luz de estos datos, en 2017 la FDA aprobó la terapia dual con dabrafenib y trametinib en pacientes con CNMP metastásico portadores de la mutación BRAF V600E.

Dadas las características de nuestro paciente, en que la terapia radical estaba contraindicada por su reserva funcional, se optó por la administración de un tratamiento sistémico. La positividad de la mutación de BRAF V600E, permitió el tratamiento de primera línea con dabrafenib y trametinib, basándonos en los datos que existen hasta el momento que describen mejor respuesta sobre la quimioterapia con platinos, con un buen perfil de seguridad.

Varias son las limitaciones de estos ensayos anteriormente descritos, como son la exclusión de pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas o asintomáticas de > 1cm, por lo que aún se desconoce si estos pacientes se beneficiarían de la terapia combinada. Se precisan de más ensayos clínicos prospectivos que describan el alcance de esta estrategia de tratamiento.

La medicina personalizada basada en el perfil molecular del tumor pareciera hoy en día la opción más razonable de tratamiento. Detectar las mutaciones moleculares, no sólo al diagnóstico, si no también durante el tratamiento, para describir los mecanismos de resistencia y adecuar las terapias a los mismos, podría ser fuente de una mejora en los resultados clínicos.

El dabrafenib asociado en combinación con trametinib parece representar una terapia con una robusta actividad antitumoral y un perfil seguro en pacientes con mutación BRAF V600E en NSCLC. A pesar de esto, aún se desconocen gran parte de las mutaciones que participan en la génesis tumoral y en los mecanismos de resistencia, por lo que se precisa de más fuentes de investigación que continúen por esta vía.

BIBLIOGRAFÍA

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M et al. Int J Cancer 2015; 359-86
2. Dholaria B, Hammond W, Shreders A, Lou Y. Emerging therapeutic agents por lung cancer. J Hematol Oncol 2016; 9:138.
3. Nguyen-Ngoc T, Bouchaab H, Adjei AA, Peters S, BRAF alterations as therapeutic targets in non-small-cell lung cancer. Journal of Thoracic Oncology 2015; 10:1396-1403
4. Cardarella S, Ogino A, Nishino M, et al. Clinical, pathologic, and biologic features associated with BRAF mutations in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2013; 19:4532–40.
5. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, Levchenko E, de Braud F, Larkin J et al Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600-BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015; 444-51
6. Planchard D, Smit EF, Groen HJM, Mazieres J, Besse B, Helland A, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF V600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an opel-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18:1307-16
7. Planchard D, Besse B, Groen H, Soquet PJ, Quoix E, Baik CS, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF V600E-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an opel-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17:984-93