Dermatitis espongiótica grado 3 secundaria al inicio de inmunoterapia combinada (anti-CTLA-4 y anti-PD-1) en carcinoma no microcítico de pulmón. Revisión a propósito de un caso.

Guillermo Suay Montagud, Diego Soriano Polo, Marcos Melián Sosa, Edwin Navarro Galvis y Oscar José Juan Vidal

Finalista, VI Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

INTRODUCCIÓN

La inmunoterapia ha supuesto un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico, pero asocia ciertas toxicidades autoinmunes, entre ellas las cutáneas. Exponemos el caso de un paciente varón de 77 años con el diagnóstico de cáncer de pulmón escamoso metastásico, que recibe tratamiento con quimioterapia, nivolumab e ipilimumab desarrollando una toxicidad cutánea G3. El objetivo de este artículo es hacer una revisión acerca del manejo de la toxicidad cutánea extensa, una entidad rara en la práctica clínica, a partir del caso expuesto.

CASO CLÍNICO

Anamnesis y antecedentes personales

Hombre de 77 años, exfumador de 1-2 puros al día (hasta hace 9-10 años), que como antecedentes destaca aneurisma de aorta abdominal tratado por radiología intervencionista en 2016 y un ingreso en 2012 por un síncope de perfil cardiogénico (que no ha vuelto a repetir y la ecocardiografía y holter fueron normales). No presenta ningún antecedente respiratorio, y ha trabajado como comercial (ya jubilado).

El diagnóstico se realizó cuando el paciente inició un cuadro de tos y expectoración amarillenta con hilillos de sangre en marzo de 2017. Acudió al médico de cabecera, que le recetó levofloxacino 10 días con estabilización de la clínica. Posteriormente, en TAC de control de radiología endovascular en abril se observó incidentalmente un infiltrado en lóbulo inferior derecho por el que se remitió a consultas externas de neumología para diagnóstico y tratamiento. Desde allí se realiza un seguimiento, hasta que se observa en un TAC en julio de 2017 un nódulo en lóbulo inferior derecho con signos sugestivos de adenocarcinoma pulmonar, por lo que se remite al paciente a cirugía torácica. Se inicia estudio de preoperatorio, pero se observa una masa en la parte posterior del muslo derecho. Se realiza ecografía-doppler que muestra signos de malignidad, y posteriormente una biopsia que confirma metástasis de carcinoma de células escamosas.

Tras valorar estos resultados se decide remitir al paciente a consultas externas de oncología médica en octubre de 2017. A lo largo del tiempo de estudio, el paciente menciona pérdida de 4 kg de peso en dos meses que atribuye a problemas dentales y a cambios en el hábito alimentario.

Cuando acude a consulta refiere buen estado general, destacando únicamente molestias en pierna derecha que no impiden actividad normal ni deportiva. Ausencia de disnea y mantiene el apetito.

Exploración física

A la exploración destaca un muy buen estado general (PS 0). No se encuentran lesiones en cavidad oral ni adenopatías supraclaviculares. A la auscultación se escucha hipoventilación global, en el abdomen no se aprecia dolor ni masas ni megalias, y la exploración neurológica básica es normal. En cuanto al resto de áreas del cuerpo, se observa la presencia de un nódulo intradérmico-intramuscular en la parte posterior del muslo derecho de aproximadamente 4,5 cm.

Pruebas complementarias

• TAC torácico de alta resolución (05/07/2017). Comparado con ANGIO TAC AORTA 05/04/2017: Consolidación de morfología nodular de 28 x 26 x 28 mm en lóbulo inferior derecho sugestiva de adenocarcinoma. Nódulo subpleural en lóbulo inferior izquierdo de 14 mm de características inespecíficas. Resolución de la consolidación de lóbulo inferior izquierdo.
• PET-TAC (26/07/2017): Masa en lóbulo inferior derecho con broncograma aéreo de 3.2x2.2x3cm (TxAPxCC) hipermetabólica (SUVmáx 9.54). No se observan focos hipermetabólicos a distancia sugestivos de enfermedad tumoral. Nódulo subpleural en lóbulo inferior izquierdo sin actividad en la PET a controlar evolutivamente.

Anatomía Patológica

• PAAF masa pulmonar lóbulo inferior derecho (17/08/2017): Imágenes citológicas compatibles con carcinoma de células escamosas con necrosis y abscesificación.
• Biopsia lesión cutánea zona posterior del muslo (24/10/2017): Infiltración por carcinoma escamoso. Proporción/número de células tumorales: 30%

Juicio Diagnóstico

• Carcinoma epidermoide de pulmón T3N0M1b.
• Metástasis intramuscular.

Tratamiento

Dado que el paciente presente un buen estado general y se trata de un carcinoma escamoso (con ausencia por tanto de mutaciones driver) metastásico, se valora incluir al paciente en el ensayo clínico CA209-9ILA (CheckMate 9LA) en el que se compara quimioterapia (paclitaxel + carboplatino), frente a combinación de inmunoterapia (ipilimumab + nivolumab) más quimioterapia. Cumple los criterios de inclusión y ninguno de exclusión, por lo que tras recibir información del ensayo (que entiende y acepta) y de firmar el consentimiento informado entra en el mismo. En la aleatorización, al paciente le corresponde la combinación de inmunoterapia junto a quimioterapia.

Evolución

El día 13/11/2017 acude a consulta tras realización de TAC toraco-abdómino-pélvico para estudio basal, observándose masa en lóbulo inferior derecho con diámetro máximo de 58 mm que infiltra pleura parietal, con ausencia de lesiones a otros niveles. El día 14/11/2017 recibe el primer ciclo de nivolumab + ipilimumab + paclitaxel + carboplatino con adecuada tolerancia.

El día 22/11/2017 acude a la consulta sin cita por la aparición de una reacción urticariforme a las 48 horas de la administración del tratamiento, así como de astenia G1 desde el día anterior. A la exploración se observa un exantema maculopapular urticariforme que cubre todo el cuerpo, aunque muestra una mayor intensidad y confluencia en tronco y en miembros inferiores, donde forma placas eccematosas (Figura 1A). Por tanto, ante una toxicidad cutánea G3 (exantema maculopapular en >30% de área de superficie corporal) se pauta dexclorfeniramina 2 mg cada 8 horas, y 2 comprimidos diarios de metilprednisolona 40 mg; a su vez, se remite al paciente a dermatología. En dermatología (donde es atendido el mismo día 22/11/17), valoran el exantema, añaden al tratamiento metilprednisolona tópica, y realizan una biopsia confirmatoria. En esta se observa epidermis aplanada con discreta espongiosis, y dermis superficial edematizada con eosinófilos a nivel intersticial, siendo todo ello compatible con toxicodermia.

El paciente vuelve a la consulta de oncología médica el día 04/12/17 para valorar la evolución y decidir si se prosigue el tratamiento. En la exploración física, destaca la aparición de parestesias G1 en puntas de dedos de manos y pies, y persistencia del exantema G3. Ante estos hallazgos, se decide posponer el siguiente ciclo.

Finalmente, en la evaluación del día 18/12/2017 se observa mejoría del exantema, sobretodo de las zonas confluyentes de miembros inferiores (Figura 1B), pero a causa de una trombopenia de 85.000 plaquetas se decide posponer 1 semana más el ciclo de tratamiento. En cuanto a los corticoides, se inicia reducción progresiva (40 mg de metilprednisolona 1 semana, 20 mg la siguiente).

El día 27/12/2017 el exantema ha desaparecido prácticamente en su totalidad y se decide pautar el siguiente ciclo de tratamiento, recibiendo en este caso nivolumab + paclitaxel + carboplatino. En TAC de control de 19/12/2017 la suma de diámetros alcanza 49 mm de diámetro máximo, siendo por tanto una disminución no significativa (enfermedad estable de acuerdo a criterios RECIST 1.1). La metilprednisolona se reduce en la siguiente semana a 10 mg al día.

En la siguiente revisión del paciente, el día 15/01/2018, se observa ya la desaparición completa de las lesiones cutáneas, aunque persiste astenia y parestesias distales G1 en probable relación a quimioterapia. Se decide confirmar siguiente ciclo, en el que recibe ipilimumab + nivolumab, y se cambia la pauta de metilprednisolona a 4 mg al día 1 semana más y suspensión posterior.

La última revisión se realiza el día 05/02/2018: continua sin problemas cutáneos tras el último ciclo, destaca la persistencia de aparición de tos y epistaxis G1, y en TAC de control de 01/02/2018 se observa enfermedad estable de acuerdo a criterios RECIST 1.1. Se decide continuar con el siguiente ciclo, en el que se administra nivolumab con adecuada tolerancia.

DISCUSIÓN

El desarrollo de inhibidores de puntos de control inmunitarios, entre los que destacan los anticuerpos monoclonales dirigidos frente a CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4) y PD-1 (programmed cell death protein 1) o PD-L1 (programmed death ligand 1), ha supuesto un nuevo paradigma en la terapia frente al cáncer. En el caso del cáncer de pulmón no microcítico, se ha producido un importante cambio en los esquemas terapéuticos con la introducción en el mercado de estos fármacos. Pembrolizumab (1–3) y nivolumab (anticuerpos monoclonales humanos frente a PD-1) (4,5) han conseguido la aprobación para su uso como primera línea (en el caso de pembrolizumab), o como tratamiento tras progresión tumoral después de una primera línea de quimioterapia.

De forma simultánea a la aplicación de estos fármacos en la práctica clínica, también se está observando un aumento de irAES (immune-related adverse events), siendo los más frecuentes con los tres grupos de fármacos (anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti PD-L1) los que afectan a la piel, particularmente en el caso de la combinación de anti-CTLA-4/anti-PD-1 (6).

Hasta un tercio de los pacientes puede desarrollarlos, pero en la gran mayoría de los casos, son autolimitados. Destacan exantema maculopapular (dermatitis espongiótica y liquenoide), psoriasis inducida, vitíligo (en el caso de melanoma) y eventos autoinmunes (7). Los mecanismos fisiopatológicos de los irAES no están bien establecidos. Hay una relación clara con la activación de linfocitos T mediante el bloqueo de PD-1 (o PD-L1) y receptores de CTLA-4. Queda pendiente en futuros estudios delimitar los antígenos dérmico-epidérmicos a los que se enfrentan los linfocitos T activados (7).

En el caso de nuestro paciente, en base a los resultados de la biopsia, podemos clasificarlo en el grupo de los exantemas maculopapulares por dermatitis espongiótica. Esta entidad se observa en aproximadamente un 24% de los pacientes tratados con ipilimumab, un 15% de los pacientes que reciben fármacos anti-PD-1 y un 40% de los pacientes que reciben la combinación de ipilimumab + nivolumab (6). Generalmente se desarrolla un exantema de grado 1 o 2 (afectación de hasta el 30% del área de superficie corporal), siendo los grados 3 y 4 (afectación >30% del área de superficie corporal) muy infrecuentes: <3% con fármacos en monoterapia, y de <5% en la combinación de ipilimumab con anti-PD-1 (6). El tiempo medio que tarda en aparecer es de aproximadamente cinco semanas en anticuerpos anti-PD-1, frente a tres-cuatro semanas en anticuerpos anti-CTLA-4, y de dos semanas en la combinación de ambos tipos de anticuerpos (7). Destacar también que se ha estudiado la posible relación entre la aparición de irAES y respuesta a nivolumab en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, observándose que la detección entre las primeras dos-seis semanas de un exantema o pirexia puede predecir una mayor respuesta al fármaco (8).

De acuerdo a las guías de manejo de irAES publicadas por la sociedad europea de oncología médica (ESMO) (6), en las toxicidades de grado 1 y grado 2 se puede mantener la inmunoterapia, y con el fin de controlar la sintomatología se pueden pautar emolientes tópicos, antihistamínicos orales y/o corticoides tópicos de potencia media. En el caso de enfrentarnos a una toxicidad de grado 3 se requiere cesar la inmunoterapia de forma inmediata hasta que se produzca una mejoría del exantema a grado 1. Como fármacos se puede pautar también corticoides tópicos y antihistamínicos orales, aunque se debe valorar la adición de metilprednisolona oral a dosis de 0,5-1 mg/kg dependiendo de la severidad de los síntomas. En el escenario de una toxicidad grado 4, además de interrumpir la inmunoterapia de forma permanente, es conveniente hospitalizar al paciente e iniciar tratamiento con metilprednisolona a dosis de 1-2 mg/kg.

BIBLIOGRAFÍA

1. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med [Internet]. 2016;375(19):1823–33. Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1606774
2. Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H, Papadimitrakopoulou VA, Patnaik A, Powell SF, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol [Internet]. 2016;17(11):1497–508. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30498-3
3. Herbst RS, Baas P, Kim DW, Felip E, Pérez-Gracia JL, Han JY, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): A randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10027):1540–50.
4. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med [Internet]. 2015;373(17):1627–39. Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1507643
5. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, Crinò L, Eberhardt WEE, Poddubskaya E, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med [Internet]. 2015;373(2):123–35. Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1504627
6. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, Peters S, Larkin J, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol [Internet]. 2017;28(suppl_4):iv119-iv142. Available from: https://academic.oup.com/annonc/article-lookup/doi/10.1093/annonc/mdx225
7. Sibaud V. Dermatologic Reactions to Immune Checkpoint Inhibitors. Am J Clin Dermatol [Internet]. 2017; Available from: http://link.springer.com/10.1007/s40257-017-0336-3
8. Teraoka S, Fujimoto D, Morimoto T, Kawachi H, Ito M, Sato Y, et al. Early Immune-Related Adverse Events and Association with Outcome in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer Patients Treated with Nivolumab: A Prospective Cohort Study. J Thorac Oncol [Internet]. 2017;12(12):1798–805. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2017.08.022