Pseudoprogresión inmunomediada por Nivolumab

Esther García Asencio, Alba Martínez Torres, Juan Antonio Méndez García, Marcos Melián Sosa, Edwin Navarro Galvis y Carmen Salvador Coloma

Finalista, V Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

RESUMEN

Paciente de 56 años, diagnosticada de adenocarcinoma de pulmón metastático en tratamiento en primera línea con Cisplatino- Pemetrexed (4 ciclos) en respuesta parcial que se inicia tratamiento con Pemetrexed de mantenimiento durante 36 ciclos hasta que se constata progresión de enfermedad con aparación con aparición de lesión hepática, por lo que, tras confirmar con biopsia de la lesión, negativida para ALK y ROS1, se incia tratamiento de segunda línea con Nivolumab. Tras 4º ciclo de Nivolumab, se constata crecimiento destacado de lesión hepática que plantea diagnóstico diferencial entre pseudoprogresión o progresión de enfermedad. Finalmente se decide mantener tratamiento y confirmar resultados tras 8º ciclo que muestra disminución de la masa hepática por lo que nos encontramos ante un ejemplo de pseudoprogresión inmunomediada por Nivolumab.

CASO CLÍNICO

ANAMNESIS

Se trata de una mujer de 56 años, ex-fumadora tras hábito tabáquico de 10 paquetes/año. Fue diagnosticada en 2008 gammapatía monoclonal de significado incierto IgM en seguimiento anual, sin precisar tratamiento farmacológico. Como antecendentes familiares, destaca padre fallecido de cáncer de pulmón a los 56 años.

En Agosto 2013, consulta en urgencias por crisis parciales en miembro superior derecho con irradiación a la región cervical homolateral, sin pérdida de conciencia y con parestesia posterior en el territorio afecto. Se añadía cefalea, torpeza en lado derecho y bradipsiquia.

EXPLORACIÓN FÍSICA

Performance Status (PS) de 1. Buen estado general. Normohidratada y normocoloreada. Eupneica en reposo.
Consciente, orientada y colaboradora. Sin alteraciones formales del lenguaje. No afectación de pares craneales. Sensibilidad y movilidad conservada en cuatro extremidades. No altearciones en campimetría por confrontación. Romberg negativo. No alteraciones de la marcha. Auscultación cardiaca: rítmica, sin soplos ni roces. Auscultación pulmonar: murmullo vesicular conservado sin estertores sobreañadidos. No edema en miembros inferiores, ni signos de trombosis venosa profunda.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

• TOMOGRAFIA AXIAL COMPUTARIZADA (TAC) CRANEO: Lesion frontal izquierda que podria corresponder a metastasis vs tumor primario hipercelular con posible componente hemático.
• TAC TORÁCICA Y ABDOMINO-PÉLVICA: Nódulo pulmonar espiculado de asiento pleural en segmento posterior de LSD, múltiples nódulos pulmonares centrilobulillares en ambos pulmones pero predominando en hemitórax derecho en probable relación con diseminación tumoral endobronquial, también se observa nódulos que asientan sobre las cisuras, con probable diseminación linfática tumoral. Se añade derrame pleural derecho de moderada cuantía. Adenopatías de tamaño significativo en hilio derecho y paratraqueal inferior derecha. Se observan metástasis a distancia (lesiones líticas en vertebras dorsales, lumbares y huesos pélvicos, suprarrenales y lesión cerebral única.
• BIOPSIA TRANSBRONQUIAL LÓBULO SUPERIOR DERECHO: Se observa infiltración por adenocarcinoma. Imágenes de linfangitis carcinomatosa. La celularidad tumoral expresa TTF-1 por lo que es compatible con un origen primario pulmonar.
• CITOLOGIA DE LIQUIDO PLEURAL: Presencia de formaciones tridimensionales atípicas compatibles con carcinoma no microcítico, probable adenocarcinoma. Las células han mostrado intensa inmunorreactividad frente a TTF1 +++, y débil + frente a P63 +, lo que apoya el diagnóstico de adenocarcinoma de origen pulmonar.
• BRONCOASPIRADO; CITOLOGIA: Presencia de células epiteliales atípicas, de citoplasma vacuolado e inmunorreactivas frente a TTF1 y negativas frente a p63, compatibles con Adenocarcinoma.
• DETERMINACIÓN MOLECULAR EGFR (RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO): No mutado.
• IDENTIFICACIÓN MOLECULAR ROS1 (proto-oncogene tyrosine-protein kinasa) Y ALK (quinasa de linfoma anaplásico): No determinados.

JUICIO DIAGNÓSTICO

Por tanto, tras estudio histológico y radiológico de extensión, nos encontramos ante un Adenocarcinoma de pulmón cT2aN1M1b, estadio IV (derrame pleural con citología positiva para células malignas, metástasis óseas, suprarrenales y lesión cerebral única). EGFR no mutado.

TRATAMIENTO

Ante negatividad de EGFR en paciente de 56 a, con PS =1, diagnosticada de adenocarcinoma de pulmón estadio IV, T2aN1M1b se decide tratamiento combinado con radioterapia holocraneal y quimioterapia en primera línea, basada en 4 ciclos de Cisplatino-Pemetrexed con intención paliativa, descartándose medidas locales con intención radical.

EVOLUCIÓN

Tras finalizar las 10 sesiones de radioterapia holocraneal, se inició en Octubre de 2013, primer ciclo de Cisplatino y Pemetrexed con buena tolerancia y sin toxicidad destacable. Tras finalizar 4 ciclos de Cisplatino- Pemetrexed se constata en TAC de evaluación de Diciembre 2014 respuesta parcial. Por lo que se inicia en Enero 2015, terapia de mantenimiento con Pemetrexed. Tras 36 ciclos de terapia de mantenimiento con enfermedad estable según criterios RECIST, se objetiva en TAC de Agosto 2016 progresión hepática, con lesión de 32 mm (Figura 1).

Figura 1. TAC TORÁCICA Y ABDOMINO-PÉLVICA:. Lesión hepática sugestiva de progesión de enfermedad. Se decide inicio 2º línea de tratamiento con Nivolumab.

Dada la historia natural de la paciente y la respuesta de forma mantenida al Pemetrexed se solicita rebiopsia hepática para valoración de las mutaciones de ALK y ROS1 siendo ambos negativos.

Solicitamos por tanto, Nivolumab ante el resultado negativo de ALK y ROS1, el cual inicia en septiembre de 2016, sin presentar toxicidad inmediata.

Tras 4º ciclo de Nivolumab, se solicita nueva evaluación en la que se objetiva crecimiento destacado de lesión hepática (Figura 2) planteando el diagnóstico diferencial entre pseudoprogresión y progresión real de enfermedad.

Figura 2. TAC TORÁCICA Y ABDOMINO-PÉLVICA: Crecimiento de lesión hepática tras 4º ciclo de Nivolumab.

Se decide continuar con el tratamiento y confirmar los hallazgos a las 4-6 semanas.

Tras 8º ciclo de Nivolumab, se realiza nuevo TAC de evaluación que confirma reducción significativa de la lesión hepática (Figura 3), confirmando que se trataba de una pseudoprogresión atribuible a Nivolumab. En el momento actual, la paciente se encuentra en 12º ciclo de Nivolumab, mantiene PS 1, toxicidad leve (anorexia y estreñimiento) y con enfermedad estable confirmada en último TAC de enero 2017.

Figura 3. TAC TORÁCICA Y ABDOMINO-PÉLVICA: Reducción de lesión hepática tras 8º ciclo de Nivolumab.

DISCUSIÓN

La inmunoterapia ha supuesto una gran cambio en el manejo terapéutico del carcinoma del pulmón no microcítico como muestran fármacos como Pembrolizumab y Nivolumab. Su mecanismo de acción, como agentes dirigidos tanto contra el receptor de muerte programada (PD-1) como contra su ligando (PD-L1) es ampliamente conocido. No lo es tanto, sin embargo su manejo en el comportamiento clínico de la enfermedad y sus consecuencias a largo plazo, creando nuevas incógnitas y vías de investigación.

Una de las más recientemente descritas, es la pseudoprogresión. Siendo éste, un fenómeno inusual ( se estima alrededor del 4%) que se basa en un empeoramiento radiológico de lesiones previamente conocidas o incluso de aparición de nuevas, que posteriormente remiten, por lo que mantenemos el tratamiento.

Esta sospecha debe ser apoyada por una disociación clínico-radiológica, ya que el paciente mantiene buen estado general, sin aparición de nueva sintomatología que se correlacione estos nuevos hallazgos radiológicos.

Parece que este proceso es debido a una respuesta inmunomediada por Nivolumab, ya que en biopsias de estas lesiones, muestran infiltrados inflamatorios ricos en linfocitos T.

Característicamente, la pseudoprogresión suele aparecer en fases iniciales del tratamiento, aunque también se han descrito casos de aparición tardía.

Sin embargo, no existen nuevos datos que nos permitan confirmar dicha entidad y se mantenga por tanto como una mera sospecha clínica, hasta el seguimiento de la evolución radiológica. Se plantea, de este modo, nuevas líneas de investigación con biomarcadores que puedan permitan definir con mayor exactitud y facilitar el manejo de la inmunoterapia en la práctica clínica. Se abren además, un amplio abanico de posibilidades que permitan establecer nuevos criterios radiológicos, incluido el espacio temporal de evaluación, diferente casi con toda seguridad, de las reglas establecidas por el comportamiento clínico de la quimioterapia estándar.

BIBLIOGRAFÍA

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