María de Julián Campayo, Raquel Ten Benajes, María Arnal Rondán y Alfredo Sánchez Hernández

Autores

María de Julián Campayo
Rol: Autora principal
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Consorcio Hospital Provincial de Castellón.
Correo electrónico: m.dejuliancampayo@gmail.com

Raquel Ten Benajes
Rol: Colaboradora
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Consorcio Hospital Provincial de Castellón.

María Arnal Rondán
Rol: Colaboradora
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Consorcio Hospital Provincial de Castellón.

Alfredo Sánchez Hernández
Rol: Supervisor
Afiliación: Médico Adjunto. Servicio de Oncología Médica, Consorcio Hospital Provincial de Castellón.

Finalista, V Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

INTRODUCCIÓN

El cáncer microcítico de pulmón (CPCP) representa el 15-20% de los casos de cáncer de pulmón, y se caracterizan típicamente por su rápido tiempo de duplicación, alta tasa de crecimiento y desarrollo precoz de metástasis a distancia. La mayoría de los pacientes presentan enfermedad avanzada al diagnóstico y a pesar de su inicial quimio y radiosensibilidad, suelen recaer a los pocos meses del tratamiento, con una supervivencia mediana en torno a 7-9 meses, con menos de 2% de pacientes vivos a los 5 años.

CASO CLÍNICO

Paciente de 61 años, fumador activo de 40 paquetes/año, hipertenso y dislipémico, sin otros antecedentes médico-quirúrgicos ni familiares de interés.

Consulta en agosto de 2013 por dolor a nivel escapular derecho de un mes de evolución, asociado a anorexia, astenia, febrícula vespertina y pérdida de 5Kg de peso en el último mes. La exploración física resulta anodina, pero se objetiva una lesión pulmonar con ensanchamiento mediastínico en la radiografía de tórax, por lo que inicia estudio (Imagen 1).

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Imagen 1. RX tórax (agosto 2013): lesión pulmonar izquierda con ensanchamiento mediastínico.

En TC realizado en Septiembre (Imagen 2) se confirma la presencia de una gran masa que ocupa mediastino, de 12cm de diámetro, con infiltración de la arteria pulmonar principal izquierda que envuelve el bronquio principal izquierdo, así como los bronquios de la língula y del LII, afectando también a la carina, con abundantes adenopatías mediastínicas (paratraqueales derechas, traqueobronquiales, aorto-pulmonares, subcarinales, hiliares derechas y ácigo-esofágicas) y adenopatía supraclavicular derecha ; metástasis pleural izquierda y metástasis adrenales bilaterales. Se realiza fibrobroncoscopia, observando obstrucción extrínseca del bronquio del BLII e infiltración de la mucosa periférica, con resultado histológico de la biopsia bronquial de carcinoma de célula pequeña, por lo que se remite a CCEE de Oncología Médica.

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Imagen 2. TC Toraco-abdomino-pélvico (30/09/2013): gran masa que ocupa mediastino, con infiltración de la arteria pulmonar principal izquierda que envuelve el bronquio principal izquierdo, así como los bronquios de la língula y del LII, afectando también a la carina. Abundantes adenopatías mediastínicas. Metástasis pleural izquierda.

Valorado en octubre de 2012, paciente con diagnóstico de carcinoma de pulmón célula pequeña cT4N3M1 (Estadio IV)/enfermedad diseminada, presenta deterioro del estado general, con ECOG 2, presentando dolor en esqueleto axial de predominio a nivel lumbosacro, con irradiación a MMII, sin alteración del a función motora ni sensitiva. Dada la situación clínica del paciente, se ajusta medicación analgésica y se decide iniciar tratamiento de QT de 1L según esquema Carboplatino-Etopósido, que inicia el 02/10/2013. Se solicita RMN del esqueleto axial, que pone de manifiesto afectación metastásica ósea difusa tanto del esqueleto axial como de huesos de pelvis y ambos fémures, destacando fractura patológica de T4, infiltración de agujero radicular T11-T12, e importante afectación metastásica de T6, sobrepasando el componente neoplásico el muro posterior, contactando ampliamente con cordón medular, aunque sin comprimirlo (Bilsky grado 2). Ante dichos hallazgos, se administra entre los días 7 y 14/10/2013 RT con intención descompresiva, hasta alcanzar dosis total de 20 Gy, sobre D6 y D11-D12, con mejoría sintomática importante. Se asocia tratamiento con ácido zoledrónico para prevención de nuevos eventos relacionados con el esqueleto, y se prosigue tratamiento con QT. En TC de reevaluación tras 3 ciclos de tratamiento (Imagen 3), se objetiva marcada disminución de la masa mediastínica observando discreto tejido densidad partes blandas peritraqueal y peribronquial izquierdos, siendo asimismo prácticamente inapreciable la afectación adenopática ni la metástasis pleural izquierda, con persistencia de afectación metastásica dorso-lumbar y lesiones adrenales sin cambios. Ante la mejoría clínica evidente (actual PS 1), la respuesta parcial objetivada con el tratamiento y la buena tolerancia al mismo, sin toxicidad reseñable salvo demora de 1 semana de tratamiento por neutropenia G2, se decide administrar 3 ciclos más de tratamiento con mismo esquema de QT, que finaliza el 12/02/2014, manteniendo la respuesta parcial objetivada previamente tras finalizar el tratamiento, por lo que se inicia seguimiento.

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Imagen 3. TC Tóraco-abdomino-pélvico (28/11/2013, tras 3 ciclos QT 1L): marcada disminución de la masa mediastínica observando discreto tejido densidad partes blandas peritraqueal y peribronquial izquierdos. Prácticamente inapreciable la afectación adenopática.

Durante el seguimiento, el paciente prosigue con tratamiento con bifosfonatos de forma mensual hasta enero de 2015, que presenta edentulismo de un molar y úlcera en la encía, cuando, ante riesgo de osteonecrosis de mandibular, se decide suspender tratamiento con ácido zoledrónico. Con respecto a las pruebas de imagen de reevaluación de la enfermedad, ésta permanece sin cambios, manteniendo la respuesta alcanzada previamente. Tras ILP de 2 años y 10 meses, en TC de enero de 2017, existe crecimiento de nódulo en segmento 6 que ha pasado a medir de 6 a 8mm y aparición adyacente de uno nuevo de 4mm, pendiente de reevaluación en nuevo control a los 2 meses.

Actualmente, tras ILP de 3 años, el paciente mantiene le beneficio clínico, pendiente de nueva valoración de imagen ante sospecha de progresión de enfermedad.

DISCUSIÓN

El cáncer de pulmón es el segundo tumor maligno más frecuente, y representa la primera causa de muerte por cáncer en el mundo. El cáncer microcítico de pulmón, supone el 15-20% de estas neoplasias. Se caracterizan por tener un rápido crecimiento, alta tasa de duplicación y desarrollo precoz de metástasis a distancia. Hasta 2/3 de los pacientes presentan enfermedad diseminada al diagnóstico. En estos pacientes, el tratamiento con quimioterapia puede paliar los síntomas y prolongar la supervivencia, sin embargo, la supervivencia a largo plazo es rara, y la mayoría recaen a los pocos meses del tratamiento, con una supervivencia mediana en torno a 7-9 meses y una supervivencia a 5 años del 2%.

En el caso como ante el que nos encontramos, paciente diagnosticado de CPCP enfermedad extendida, la primera aproximación terapéutica en pacientes con ECOG 0-2 es el uso de quimioterapia (QT) sistémica. El régimen de QT más usado es la combinación de Cisplatino-Etopósido (EP), que reemplazó a la usada previamente, basada en antraciclinas y agentes alquilantes, en función de su mayor eficacia y perfil de toxicidad más favorable (1-2).

En la práctica clínica, como muestra el caso que nos ocupa, en muchas ocasiones, el cisplatino es sustituido por carboplatino dado su perfil de toxicidad más favorable. Un meta-análisis de cuatro ensayos randomizados comparó la eficacia de regímenes basados en cisplatino o basados en carboplatino, sin diferencias estadísticamente significativas entre ambos regímenes en términos de SG, SLE y tasa de respuestas (3). Por tanto, la elección del tipo de agente de platino usado, se realizará basándose en el diferente perfil de toxicidad de cada fármaco y en características del paciente, como la edad y comorbilidades asociadas.

También se han evaluado otros dobletes de quimioterapia en primera línea, como la combinación de irirotecán con agente de platino (4-5), con escasa evidencia consistente de su mayor beneficio, Esto, unido a su mayor toxicidad, hace que el régimen de platino-etopósido siga siendo el estándar.

Con la combinación de platino-etopósido, en paciente con enfermedad extendida, se consiguen tasas de respuesta objetiva de 50-70%, pero a pesar de ello la supervivencia global sigue siendo corta, por lo que se han estudiado también otras estrategias para mejorar la supervivencia de estos pacientes, como la adición de más agentes (quimioterapia (6), antiangiogénicos (7) o inhibidores de checkpoint inmunes (8)), QT de mantenimiento o el uso de dosis altas de QT (9), sin que ninguno haya mostrado beneficio respecto a la estrategia estándar actual.

Por otro lado, para pacientes con CPCP enfermedad extendida con buena respuesta inicial a tratamiento sistémico con quimioterapia, la radioterapia (RT), tanto la RT craneal profiláctica como la RT torácica, podrían aportar un beneficio adicional.

En CPCP con enfermedad limitada, está bien establecido el papel de la RT torácica en aumento de supervivencia global, gracias a los meta-análisis de Pignon et al y Warde et al, sin embargo, con su uso en la enfermedad extendida es más controvertido.

Estudios recientes, como fase III randomizado de Slotman (10) (CREST trial), evidencian que el uso de RT secuencial, en aquellos pacientes respondedores a tratamiento quimioterápico de primera línea, podría mejorar los resultados de supervivencia en este subgrupo de pacientes, aunque esto sigue sin ser una práctica extendida en nuestro medio.

Del mismo modo, la RT craneal profiláctica (PCI) en pacientes respondedores, es un estándar bien establecido en enfermedad limitada, pero no así en el caso de enfermedad extendida. Su relevancia ha sido evaluada en un ensayo randomizado de la EORTC el uso de PCI en pacientes con CPCP enfermedad extendida con respuesta inicial a QT, demostrando un descenso de la incidencia de metástasis cerebrales sintomáticas y aumento de la supervivencia global con respecto a la cohorte sin PCI (11).

Por otro lado, existen datos preliminares de EC fase III Japonés que sugieren que el uso de PCI en estos pacientes no mejora la SG (12). Ello, unido con la posibilidad de secuelas neurológicas a largo plazo, hace necesario que su administración deba valorarse de forma individualizada.

Como ya hemos comentado previamente, a pesar que CPCP es una enfermedad quimiosensible, la supervivencia de pacientes con CPCP enfermedad extendida es pobre, con 5% de pacientes vivos a los dos años. La mayoría de los pacientes que alcanzan supervivencias prolongadas suelen presentar factores pronósticos favorables como enfermedad limitada, buen ECOG, sexo femenino, escasas alteraciones bioquímicas y buena respuesta al tratamiento, siendo sólo este último factor el que cumple nuestro paciente.

El tiempo de corte para la definición de lo que se considera largo superviviente (LTS) en CPCP se ha re-definido con el paso del tiempo. A principio de los años 1980, una supervivencia de 2años era considerada para identificar largos supervivientes. Sin embargo, destaca el hecho que la mayoría de las muertes por CPCP a partir de los 2 años, ocurren el año siguiente. Los hallazgos de Stephens et al (13), mostraron cómo la hazard de muerte disminuía con el tiempo en LTS. La hazard diaria era prácticamente constante durante los 2 primeros años (0.0035), pero menor a partir de los 3 años (a 0.00035) siendo estos resultados avalados posteriormente por el estudio de Lewinsky (14), aunque con diferencias menos pronunciadas en su serie de casos. En ambos estudios también se objetivó, que esta transición hacia un menor riesgo se observa en pacientes con enfermedad limitada, pero permanece una constante hazard elevada en pacientes con enfermedad extendida. Así, estos datos apoyan que LTS sea definidos a partir de los 3 años.

A partir de los 5 años, el riesgo de desarrollar un cáncer de pulmón no microcítico es mayor que la probabilidad de recaída posterior de CPCP (15), siendo la principal causa de muerte en pacientes “curados” de su tumor primario inicial.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Sundstrom S, Bremnes RM, Kaasa S, et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase III trial with 5 years’ follow-up. J Clin Oncol 2002; 20:4665.
  2. Pujol JL, Carestia L, Daures JP. Is there a case for cisplatin in the treatment of small-cell lung cancer? a meta-analysis of randomized trials of a cisplatin-containing regimen vs a regimen without this alkylating agent. Br J Cancer 2000; 83:8-15
  3. Rossi A, Di Maio M, Chiofini P, et al. Carboplatin- or cisplatin-based chemotherapy in first line treatment of small-cell lung cancer: the COCIS meta-analysis of individual patient data. J Clin Oncol 2012;30:1692-1698.
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  12. Seto T, Takashashi T, Yamanaka T, et al. Prophylactic cranial irradiation (PCI) has a detrimental effect on the overall survival (OS) of patients with extensive disease small cell lung cancer (ED-SCLC). Results of a Japanese randomized phase III trial (abstract) J Clin Oncol 2014;32:(supll 5): Abstract 7503.
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  14. Lewinski T, Zulawski M. Small cell lung cancer survival: 3 years as a minimum for predicting a favorable outcome. Lung Cancer. 2003 May;40(2):203-13.
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