Beatriz Honrubia Peris, Julia Hidalgo Coloma, René A. Albino Pérez, María del Carmen Gómez Soler, Luis Miguel Simó Esteve y Javier Garde Noguera
Autores
Beatriz Honrubia Peris
Rol: Autora principal
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, H. Arnau de Vilanova de Valencia.
Correo electrónico: beatrizhonrubia1990@gmail.com
Julia Hidalgo Coloma
Rol: Colaboradora
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, H. Arnau de Vilanova de Valencia.
René A. Albino Pérez
Rol: Colaborador
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, H. Arnau de Vilanova de Valencia.
María del Carmen Gómez Soler
Rol: Colaboradora
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, H. Arnau de Vilanova de Valencia.
Luis Miguel Simó Esteve
Rol: Colaborador
Afiliación: Médico Adjunto Servicio de Radiología, H. Arnau de Vilanova de Valencia.
Javier Garde Noguera
Rol: Supervisor
Afiliación: Médico Adjunto Servicio de Oncología Médica, H. Arnau de Vilanova de Valencia.
2º Premio, V Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

INTRODUCCIÓN

Presentamos el caso de un paciente de 55 años diagnosticado de adenocarcinoma de pulmón avanzado que desarrolló neumonitis durante el tratamiento con Nivolumab. En los últimos años la monoterapia con inhibidores de PD1 y PDL1, Nivolumab, Pembrolizumab y Atezolizumab (2-4), ha conseguido aumentar la supervivencia global en comparación con la quimioterapia estándar. La llegada de este nuevo arsenal terapéutico ha permitido aumentar la esperanza de vida de los pacientes con cáncer de pulmón avanzado, pero ha traído asociadas nuevas formas de toxicidad relacionada con autoinmunidad que los oncólogos debemos conocer y manejar. Uno de los efectos adversos que puede ser potencialmente más grave es la neumonitis, que aunque aparece en un número limitado de casos, puede poner en riesgo la vida del paciente. El objetivo de este artículo es revisar la forma de presentación, diagnóstico radiológico y manejo terapéutico de esta patología.

CASO CLÍNICO

Varón de 55 años que acudió a consultas externas de Medicina Interna en Mayo 2013 por mal estar general y sensación de opresión torácica. Como antecedentes personales de interés presentaba diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento con antidiabéticos orales, hipertensión e hipercolesterolemia, fumador de 80 paquetes/año.

Historia Oncológica:

Se diagnosticó en Mayo de 2013 de adenocarcinoma de pulmón con infiltración mediastínica por el tumor primario y afectación ganglionar mediastínica T4N2M0, EIIIA, EGFRwt y sin reordenamiento de ALK. Entre Junio y Septiembre de 2013 recibió tratamiento con quimioterapia (CDDP 75 mg/m2 iv d1 + Navelbine oral 60mg/m2 vo d1 y 8 cada 21 días) y radioterapia concomitante, con respuesta parcial radiológica. En Octubre 2014 presentó progresión de enfermedad por aumento de tamaño de masa pulmonar en LSD, tratado con quimioterapia con esquema Carboplatino AUC5 iv d1 + Paclitaxel 175mg/m2 iv d1 cada 21 días x 3 ciclos, seguido de reirradiación sobre tumor primario, que finalizó en Enero 2015 con estabilidad de la enfermedad. En Mayo 2015 se objetivó progresión de enfermedad a nivel local y ganglionar medistínica, con aumento de tamaño de las lesiones e hipermetabolismo en PET-TAC. El paciente refería astenia intensa y dolores osteoarticulares generalizados que limitaban su actividad diaria. Inició tratamiento de tercera línea con Nivolumab 3mg/kg cada 14 días. Presentó rápida mejoría clínica y estabilidad radiológica de la lesiones tumorales, con respuesta completa metabólica en PET-TAC tras el 5º ciclo de tratamiento.

Enfermedad Actual:

En Abril de 2016, tras 18 ciclos de Nivolumab, el paciente presentó reaparición de astenia, junto con disnea progresiva de varios días de evolución hasta hacerse de moderados esfuerzos y tos seca no productiva. A la exploración clínica destacaban roncus y sibilantes dispersos.

Evolución:

Se realizó TAC en el que se objetivó persistencia de la masa pulmonar en LSD, con signos de invasión mediastínica y encajamiento de bronquio principal derecho. Asociaba condensaciones periféricas subpleurales y mínimamente peribronquiales limitadas por cisura (figura 1) más la presencia de múltiples imágenes nodulares bilaterales en vidrio deslustrado, con signo del halo inverso en el contexto de neumonía organizativa (figura 2). Se apreciaba significativo crecimiento adenopático hiliar y mediastínico. Dado el contexto del paciente, esto hallazgos podrían corresponder a presentación atípica de enfermedad mediastínica pulmonar y ganglionar, cambios secundarios a toxicidad pulmonar por tratamiento o patología infecciosa (figura 1).

Figura 1. A. TAC Abril 2016 con persistencia de la masa pulmonar en LSD, más condensaciones subpleurales mal definidas con broncograma y componente peribronquial. B. TAC Mayo 2016 con práctica resolución de las condensaciones con mínimos cambios residuales.
Figura 1. A. TAC Abril 2016 con persistencia de la masa pulmonar en LSD, más condensaciones subpleurales mal definidas con broncograma y componente peribronquial. B. TAC Mayo 2016 con práctica resolución de las condensaciones con mínimos cambios residuales.
Figura 1. A. TAC Abril 2016 con persistencia de la masa pulmonar en LSD, más condensaciones subpleurales mal definidas con broncograma y componente peribronquial. B. TAC Mayo 2016 con práctica resolución de las condensaciones con mínimos cambios residuales.
Figura 2. A. TAC Abril 2016 con imágenes nodulares en vidrio deslustrado con signo del halo inverso. B. TAC Mayo 2016 con desaparición de las lesiones.
Ante los hallazgos en TAC se decidió realizar fibrobroncoscopia, con árbol derecho con oclusión completa del segmento apical bronquio del lóbulo superior y casi completa del otro segmentario, debido a intenso edema de la mucosa. Se completó estudio con lavado broncoalveolar del bronquio lobar superior, obteniendo resultados de citología negativa para células malignas, PCR M. Tuberculosis y B.A.A.R negativo y sin crecimiento en cultivo bacteriológico y cultivo de hongos.
Dado el alto grado de sospecha de neumonitis secundaria a tratamiento con Nivolumab como causante de la patología pulmonar, se decidió suspender dicho tratamiento y se inició corticoides orales a altas dosis con pauta descendente. El paciente recibió Dexametasona 12 mg/día con rápida mejoría clínica y desaparición de los síntomas en 48 horas. Cuatro semanas después de interrumpir el Nivolumab, y una vez finalizado el tratamiento corticoideo, el paciente se encontraba completamente asintomático. En TAC de reevaluación se observó significativa mejoría radiológica por desaparición completa de las imágenes pseudonodulares bilaterales y subtotal de las condensaciones subpleurales y peribronquiales en LSD, más desaparición de las lesiones de aspecto nodular en vidrio deslustrado con signo del halo inverso. No se apreciaban cambios significativos en la masa pulmonar.
Debido a que se trataba de neumonitis grado 2 con resolución completa radiológica y clínica tras el tratamiento y dada la buena respuesta de la enfermedad tumoral que se estaba obteniendo, se decidió reintroducir Nivolumab. Tras el siguiente ciclo, reapareció la sintomatología con nueva sospecha de toxicidad pulmonar por lo que se instauró corticoterapia con rápida respuesta clínica y radiológica. Dos meses más tarde en PET de control se objetivó progresión de enfermedad a nivel local, por lo que se inició segunda línea de quimioterapia con Docetaxel-Nintedanib con posterior Nintedanib de mantenimiento. Actualmente, tras el último TAC de control, se encuentra con enfermedad estable.

DISCUSIÓN

El bloqueo inmunológico con los inhibidores de PD-1 han revolucionado el tratamiento de un gran numero de tumores, incluyendo el melanoma y el CPNM. Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG4) con diana PD-1 y es el primer inhibidor PD-1 que ha sido aprobado para el tratamiento del CPNM (2).
El estudio fase III randomizado CheckMate 017 comparaba Nivolumab vs Docetaxel, en pacientes con cáncer de pulmón escamoso pretratados con quimioterapia basada en platino, demostró aumento significativo de Supervivencia Global en el brazo de Nivolumab (9.6 vs 6 meses, p < 0.001) (2). El estudio CheckMate 057 tenía el mismo diseño pero en pacientes con cáncer de pulmón no escamoso avanzado, observándose igualmente un aumento significativo de la Supervivencia Global (12.2 vs 9.4 meses, p=0.002) (7). Con estos resultados Nivolumab ha sido aprobado en Octubre de 2015 para el tratamiento de CNMP avanzado en segunda línea tras progresión a doblete de platino.
Además de que Nivolumab ofrece una prometedora eficacia, también presenta un perfil de toxicidad favorable, siendo los efectos adversos más comunes los relacionados con la toxicidad autoinmune por el incremento de linfocitos autoreactivos. Los efectos adversos descritos más frecuentes son la astenia, toxicidad cutánea colitis, hepatitis, neumonitis, vitíligo, hipofisitis y tiroiditis, normalmente reversibles y raramente severas.
La frecuencia en la que se produce neumonitis por anti-PD1, incluyendo todos los grados, se encuentra entre 1.3-3% (Nivolumab 0-1%) y suele aparecer en los primeros ciclos de tratamiento, aunque también puede aparecer en fases más avanzadas de tratamiento (5). La forma de presentación es muy inespecífica, por lo que la aparición de nuevos síntomas respiratorios como tos, disnea o hipoxia durante el tratamiento puede ser sugestivo de neumonitis. Existen 5 grados según el patrón clínico: 1. Paciente asintomático; 2. Paciente sintomático; 3. Síntomas severos con requerimiento de oxígeno; 4. Compromiso respiratorio que requiere intervención urgente (traqueotomía o intubación); 5. Éxitus.
Dada la clínica inespecífica, para llegar a la causa se precisa de pruebas complementarias tales como TAC, fibrobroncospia con lavados broncoalveolares y estudios citológicos, bioquímicos y microbiológicos (incluido PCR para M. tuberculosis). Los hallazgos en la imagen pueden ir desde patrón de neumonía intersticial usual, patrón intersticial no especifico, neumonía organizativa, patrón de síndrome de distrés respiratorio o patrón de neumonía por hipersensibilidad (6). Por todo ello, la neumonitis secundaria a un inhibidor de PD1 se puede considerar un diagnóstico de exclusión tras valorar clínica y resultados. Cuando la probabilidad de causa infecciosa está descartada y se sospecha del fármaco como causante, se suspende Nivolumab temporalmente y se administran corticoides orales 1-2mg/kg (en neumonitis grado 1 y 2) o suspensión definitiva y corticoides 1g/día durante 3 días con pauta descendente (en grado 3 y 4). Cuando la Neumonitis aparece en grados leves (G1-2), una vez resuelta la clínica y confirmada la resolución radiológica se puede reintroducir el fármaco a la dosis estándar.
Como conclusión, la neumonitis secundaria a fármacos inhibidores de PD1/PDL1 es un efecto adverso poco frecuente pero que puede ser potencialmente muy grave, por lo que debe de ser descartado ante la aparición de síntomas respiratorios en estos pacientes. La forma de presentación radiológica es variable, describiéndose habitualmente patrones de extensas consolidaciones de distribución periférica. El caso que presentamos asocia además un patrón radiológico poco frecuente en el que se observan pseudo-nódulos en vidrio deslustrado con halo invertido en ambos campos pulmonares. La rápida identificación y manejo con corticoides orales fueron fundamentales para la resolución del cuadro, y han permitido al paciente continuar con el tratamiento. El análisis en el futuro de amplias cohortes de pacientes permitirán la mejor caracterización del espectro radiológico y clínico de la Neumonitis asociada a inhibidores de PD1/PDL1.

BIBLIOGRAFÍA

  1. International Agency for Research on Cancer (IARC). Latest world. cancerstadistics. IARC; Lyon, France: 2013
  2. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Eng J Med 2015,
  3. Garon EB, Rizvi NQ, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of Non-small-cell lung cancer. N Eng J Med 2015;372:2018-28
  4. Efficacy, safety and predictive biomarker results from a randomized phaste II study comparing MPDL3280A vs Docetaxel in 2L/3L NSCLC (POPLAR), J Clin Oncol 33, 2015 (suppl, abstr 8010).
  5. Mizuki Nishino, et al. Anti-PD-1 inhibitor-related pneumonitis in non-small cell lung cancer. Cancer Immunol Res. 2016; 4:289-293.
  6. Tasuku Sano, et al. Nivolumab-induced organizing pneumonia in a melanoma patient. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2016, 46(3); 270-272.
  7. N. Guibert, et al. Nivolumab for treating non-small cell lung cancer. Expert Opinion on Biological Therapy, 15:12, 1789-1797.