Julia Hidalgo Coloma, René A. Albino Pérez, Beatriz Honrubia Peris, María del Carmen Gómez Soler y José García Sánchez

Autores

Julia Hidalgo Coloma
Rol: Autora principal
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, H. Arnau de Vilanova, Valencia.
Correo electrónico: julia_hidalgo@hotmail.com
René A. Albino Pérez
Rol: Colaborador
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, H. Arnau de Vilanova, Valencia.
Beatriz Honrubia Peris
Rol: Colaboradora
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, H. Arnau de Vilanova, Valencia.
María del Carmen Gómez Soler
Rol: Colaboradora
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, H. Arnau de Vilanova, Valencia.
José García Sánchez
Rol: Supervisor
Afiliación: Médico Adjunto Servicio de Oncología Médica, H. Arnau de Vilanova, Valencia.

1er Premio, V Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

RESUMEN

Presentamos el caso de una mujer de 61 años con diagnóstico reciente de adenocarcinoma de pulmón EIV con mutación activadora de EGFR. Dada la coexistencia de la mutación de resistencia T790M en el momento del diagnóstico, se plantea inclusión en ensayo clínico con osimertinib en primera línea. Dos semanas después de iniciado el tratamiento, presenta insuficiencia cardiaca, un efecto todavía no descrito con el uso de osimertinib.

CASO CLÍNICO

Anamnesis

Mujer de 61 años que consulta en Urgencias en septiembre de 2016 por clínica compatible con gastritis. Asintomática desde el punto de vista respiratorio, entre las exploraciones solicitadas se le realiza una radiografía simple de tórax que muestra un nódulo pulmonar, por lo que se remite a Neumología para estudio del mismo.

Se trata de una mujer nunca fumadora que presenta como antecedentes de interés hipertensión arterial y SCASEST en diciembre de 2013, cuando se realizó una coronariografía que descartó lesiones angiográficas, considerándose el episodio una angina microvascular. Las ecocardiografías posteriores fueron normales.

Su tratamiento habitual incluye: ramipril 2,5mg/12h, omeprazol 20mg/24h, citalopram 10mg/24h, bisoprolol 5mg/24h, ketotifeno 1mg/12h y alprazolam a dosis variable.

Exploraciones complementarias

Ante el hallazgo comentado en la radiografía simple, se realiza una TAC torácica que confirma la presencia de un nódulo en lóbulo inferior izquierdo, así como numerosas adenopatías mediastínicas y supraclaviculares izquierdas de pequeño tamaño. Se completa el estudio con una fibrobroncoscopia, que no objetiva lesiones y cuyo aspirado es negativo para células malignas, y un PET-TAC que muestra captación en el nódulo pulmonar conocido, así como adenopatías hipercaptantes mediastínicas bilaterales con extensión a región supraclavicular y cervical alta izquierda.

Se realiza biopsia de la adenopatía cervical alta izquierda que resulta positiva para adenocarcinoma de origen pulmonar con mutación EGFR en exón 21 (L858R). No presenta mutación T790M.

Diagnóstico

Se diagnostica a la paciente de adenocarcinoma de pulmón estadio IV [cT1bN3M1b] por la presencia de adenopatía no regional (cervical alta).

Tratamiento y evolución

Dado que en ese momento disponíamos de la posibilidad de incluir a pacientes con mutación sensibilizante de EGFR junto con la mutación de resistencia T790M en el ensayo fase II AZENT, le propusimos a la paciente remitir la muestra para realizar la determinación de forma centralizada, cosa que aceptó.

El laboratorio central informó de mutación T790M concomitante, por lo que la paciente fue incluida en el ensayo. Inició tratamiento con osimertinib 80mg/día el 14/11/2016. Dos semanas después, el 30/11/2016, acude a Urgencias por aparición de disnea, edemas en miembros inferiores y disminución de la diuresis. A la exploración destacaba la presencia de crepitantes en base derecha, así como la presencia de ingurgitación yugular. La analítica urgente objetivó elevación de proBNP a 2180 pg/ml y de dímero D a 1232 ng/ml. Se decidió entonces ingreso en Cardiología por insuficiencia cardiaca.

Una vez ingresada, se realizó angio-TAC que descartaba la presencia de TEP. En esos momentos, y tras descartar otros procesos clínicos que pudieran estar originando la insuficiencia cardiaca, se pensó en una probable relación causa-efecto entre el cuadro clínico y la toma de osimertinib debido al patrón temporal y puesto que no había habido ningún otro cambio en el tratamiento habitual de la paciente ni ninguna otra condición diferente en los últimos días y la paciente nunca antes había presentado síntomas de insuficiencia cardiaca. Por ello se decidió retirar el fármaco de ensayo y se procedió a comunicar el SAE y avisar al servicio de farmacovigilancia. Tras la retirada, la paciente presentó mejoría clínica en las 48-72 horas siguientes con normalización de cifras de proBNP (324 pg/ml). El 02/12/2016 se realizó ecocardiograma que mostró buena función sistólica con FEVI 60,5% y fue dada de alta.

Días después acudió a valoración a nuestra consulta. En esos momentos la insuficiencia cardiaca se había resuelto por completo, estando la paciente asintomática y siendo la exploración física normal. Tras valorar la situación junto con el promotor del ensayo, se decidió reintroducir el osimertinib a dosis de 40mg/día (reducción del 50%) el 12/12/2016.
Desde entonces, la paciente no ha vuelto a presentar ningún síntoma propio de insuficiencia cardiaca. Sí ha presentado toxicidad cutánea grado 1 resuelta en las últimas semanas. El 22/12/16 se realizó una nueva ecocardiografía que mostró una FEVI del 78,5%.

La última visita en Consultas Externas de Oncología tuvo lugar el pasado día 06/02/17, previa administración del 5º ciclo de osimertinib. Se mostraba asintomática tanto a nivel respiratorio como en lo referente a la toxicidad cutánea previa, a la exploración únicamente mostraba mínimos edemas tibiomaleolares bilaterales grado 1. El PET-TAC de reevaluación realizado el 23/01/17 muestra enfermedad estable por criterios RECIST 1.1 con respuesta metabólica parcial (Figura 1).

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

DISCUSIÓN

Este caso nos ha parecido de especial interés por varios aspectos. En primer lugar, por la aparición de un efecto adverso no esperado (la insuficiencia cardiaca) y que nos parece atribuible al osimertinib dado el patrón temporal, la aparición de toxicidad cutánea en forma de rash facial en los días previos y concomitante con el cuadro de insuficiencia cardiaca y la resolución tras la detención del fármaco. Sabemos que el osimertinib puede ocasionar prolongación del intervalo QT hasta en un 2-4% de los pacientes (1,2), lo que supone un aumento del riesgo de arritmias ventriculares (que sin embargo no se han descrito en los pacientes de dichos ensayos), pero hasta el momento no se había comunicado ningún caso de insuficiencia cardiaca.

El osimertinib presenta un patrón de toxicidad diferente a los ITKs de primera y segunda generación, seguramente por su menor actividad frente a EGFR wild type, con menor frecuencia de diarrea y rash y un bajo porcentaje de efectos adversos grado 3 y 4. En cambio, presenta otro tipo de efectos como la prolongación del intervalo QT ya comentada, la neumonitis intersticial y el descenso de leucocitos, neutrófilos y plaquetas (1,2).

Si bien la insuficiencia cardiaca es un efecto adverso nunca descrito con osimertinib, desde el punto de vista teórico, pensamos que el desarrollo de toxicidad cardiaca pudiera estar relacionado con actividad de osimertinib frente a células con mutaciones en HER2 mostrada en escenarios preclínicos (3).

Otro motivo por el cual nos parece interesante revisar el caso es la utilización de osimertinib en primera línea de tratamiento en pacientes en los que coexiste una mutación de EGFR sensibilizante con otra considerada de resistencia al tratamiento con otros inhibidores de tirosin-kinasa (ITK), la T790M, lo que supone un paso más a la hora de personalizar el tratamiento de nuestros pacientes.

Hasta el momento osimertinib ha demostrado su eficacia en pacientes con progresión de enfermedad tras tratamiento con ITKs de primera y segunda generación, con tasas de control de enfermedad de hasta el 84% en el ensayo AURA que alcanzaban el 95% en la población con mutación T790M, en la cual se vio un beneficio mayor tanto en tasa de respuesta como en supervivencia libre de progresión (SLP) con respecto a los pacientes que no presentaban dicha mutación de resistencia (1).

Sabemos que los ITKs de primera y segunda generación son eficaces durante 9-14 meses (3), aproximadamente. Pero, pasado ese tiempo, la enfermedad progresa debido a mecanismos de resistencia que se pueden organizar en tres grandes grupos. En primer lugar, las mutaciones secundarias en EGFR, grupo al que pertenece la mutación T790M, la cual constituye el mecanismo de resistencia más frecuente, apareciendo en un 40-60% del total de los pacientes (4). Los otros dos tipos de resistencia son el bypass a la vía de señalización, donde encontramos mecanismos como la amplificación de MET o de HER2 y la mutación de PIK3CA o BRAF, y los cambios fenotípicos como la transformación epitelio-mesenquimal (5).

La T790M es una mutación puntual en la posición 790 del exón 20 del gen EGFR consistente en la sustitución de treonina por metionina en el dominio kinasa de unión al ATP de EGFR. Esto ocasiona una refractariedad del receptor para ser inhibido por ITKs reversibles al aumentar la afinidad por ATP (6) y producir restricción estérica (3).

Además de constituir el mecanismo de resistencia adquirida a ITKs más frecuente y mejor estudiado, la mutación T790M también puede aparecer de novo, y habitualmente lo hace asociada a mutaciones activadoras, en particular la variante L858R en el exón 21. Su prevalencia es muy variable y depende en gran medida de la sensibilidad del método de detección, yendo desde un 0-6% con los test menos sensibles al 80% con ciertos métodos ultrasensibles (7). Ejemplo de ello es el caso de nuestra paciente, en cuyo tumor inicialmente no se detectó la mutación en el laboratorio de nuestro hospital, pero sí al ser remitida la muestra al laboratorio central del ensayo. Este amplio rango de prevalencias hace difícil determinar el significado clínico de la presencia de T790M en pacientes no tratados previamente con ITKs. Sin embargo, tenemos datos que nos hacen pensar que los pacientes en los que una mutación activadora coexiste de novo con la T790M no responden de igual manera a los ITKs de primera y segunda generación, aunque es cierto que los resultados pueden ser contradictorios. Por una parte, Su et al. comunicaron una tasa de respuesta a ITK similar a la de los pacientes que portan únicamente la mutación activadora, pero con una SLP más corta (8). Por otra, hay datos retrospectivos de una menor tasa de respuestas a erlotinib en pacientes con la coexistencia de mutaciones y supervivencia global similar a la de pacientes EGFR wild type (9). De ahí la importancia de ensayos como en el que participa nuestra paciente a la hora de contribuir a esclarecer la implicación clínica de la determinación de T790M en primera línea. Esto contrasta con ensayos en marcha como el FLAURA, un fase III que compara osimertinib con gefitinib o erlotinib en primera línea, en el que no se selecciona a los pacientes en función de dicha mutación.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Jänne PA, Yang JC, Kim DW, Planchard D, Ohe Y, Ramalingam SS, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99.
  2. Goss G, Tsai CM, Shepherd FA, Bazhenova L, Lee JS, Chang GC, et al. Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1643-1652.
  3. Cross DA, Ashton SE, Ghiorghiu S, Eberlein C, Nebhan CA, Spitzler PJ, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov. 2014 Sep;4(9):1046-61.
  4. Liao BC, Lin CC, Lee JH, Yang JC. Update on recent preclinical and clinical studies of T790M mutant-specific irreversible epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. J Biomed Sci. 2016 Dec 3;23(1):86.
  5. Remon J, Besse B. Unravelling signal escape through maintained EGFR activation in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): new treatment options. ESMO Open. 2016 Aug 1;1(4):e000081. eCollection 2016.
  6. Yun CH, Mengwasser KE, Toms AV, Woo MS, Greulich H, Wong KK, et al. The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 12;105(6):2070-5.
  7. Passaro A, Guerini-Rocco E, Pochesci A, Vacirca D, Spitaleri G, Catania CM, et al. Targeting EGFR T790M mutation in NSCLC: From biology to evaluation and treatment. Pharmacol Res. 2017 Jan 12;117:406-415.
  8. Su KY, Chen HY, Li KC, et al., Pretreatment epidermal growth factor receptor (EGFR) T790M mutation predicts shorter EGFR tyrosine kinase inhibitor response duration in patients with non-small-cell lung cancer, J. Clin. Oncol. 30 (2012) 433–440.
  9. Yu HA, Arcila ME, Hellmann MD, Kris MG, Ladanyi M, Riely GJ. Poor response to erlotinib in patients with tumors containing baseline EGFR T790M mutations found by routine clinical molecular testing. Ann Oncol. 2014 Feb;25(2):423-8.