Eficacia de la inmunoterapia en situaciones especiales

Aina Iranzo Sabater, Pablo Tolosa Ortega y Amelia Insa Molla

Finalista, V Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

INTRODUCCIÓN

Presentamos el caso de un paciente de 63 diagnosticado de un adenocarcinoma de pulmón avanzado con metástasis cerebrales con respuesta completa al tratamiento de 3ª línea con Nivolumab.

La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales frente a PD-1, como nivolumab o pembrolizumab, ha significado un cambio sustancial en el tratamiento del carcinoma d epulmón no microcítico (CPNM), tras haber demostrado mayor eficacia que los tratamientos convencionales en situaciones de progresión tras primera línea de tratamiento basada en platino. En nuestro caso, su uso como tratamiento de 3ª línea en un paciente con una metástasis cerebral no tratada sugiere su eficacia en escenarios más avanzados.

PRESENTACIÓN DEL CASO

ANAMNESIS

Paciente de 63 años con tabaquismo activo y una exposición acumulada de 45 años/paquete. No otros antecedentes personales ni familiares oncológicos.

Fue diagnosticado en diciembre de 2010 de un adenocarcinoma de pulmón cT1cN2 (multiestación) M0, estadio IIIA.

Se realizó estudio mutacional de EGFR y KRAS que fueron negativos, y reordenamiento ALK que fue negativo por inmunohistoquimia.

Inició quimioterapia de inducción con esquema Cisplatino-Gemcitabina con posterior quimioterapia semanal (Paclitaxel-Carboplatino) y radioterapia concomitante (dosis total de 56 Gy) entre el 08/02/2011 y el 17/03/2011 alcanzando criterios de respuesta parcial.

El 23/05/2011 se realizó una lobectomía superior derecha con disección sistemática del mediastino. La anatomía patológica de la pieza quirúrgica mostró una respuesta completa patológica.

Tras un intervalo libre de enfermedad de 32 meses, en enero de 2014, presentó una recaída de la enfermedad adenopática cervical derecha y supraclavicular bilateral. En esta situación de recaída, inició tratamiento de primera línea con Cisplatino-Pemetrexed, y completó 4 ciclos hasta septiembre de 2014. Alcanzó criterios de respuesta parcial. Recibió adicionalmente radioterapia concomitante sobre regiones cervicales y supraclaviculares (dosis total de 66 Gy sobre regiones cérvico-supraclaviculares derecha e izquierda) entre el 02/06/2014 y el 16/07/2014.

Tras un intervalo libre de progresión de 17 meses, en octubre de 2015, presentó una progresión de enfermedad cutánea (cutánides abdominales), ganglionar axilar derecha y aparición de una masa mediastínica anterior (55 cm).

Inició entonces una segunda línea de tratamiento con Docetaxel presentando tras 3 ciclos progresión de enfermedad cerebral (lesión única en lóbulo temporal izquierdo de 2x1cm), ganglionar axilar derecha (4x4 cm) y aumento del número y tamaño de las
lesiones cutáneas (la mayor de ellas a nivel abdominal). Previo al inicio de la tercera línea de tratamiento presentó una parálisis de ambas cuerdas vocales que precisó de una traqueostomía urgente.

Posteriormente recibió tratamiento de tercera línea con Nivolumab (3mg/kg cada 15 días) en diciembre de 2015 (solicitado dentro del programa de uso compasivo).

Tras el primer ciclo se constató un deterioro importante del estado general y gran crecimiento de la lesión cutánea abdominal con signos de sobreinfección y área de celulitis perilesional. Se interrumpió el tratamiento con Nivolumab, inició antibioticoterapia y se remitió a radioterapia para valorar dosis paliativas sobre la cutánide y sobre la lesión cerebral.

Sin embargo, 28 días tras haber recibido la primera dosis de Nivolumab, y estando pendiente de iniciar la radioterapia, se objetivó una importante mejoría clínica con reducción marcada de la cutánide abdominal y de las adenopatías axilares derechas. Se decidió proseguir tratamiento con Nivolumab y demorar la administración de radioterapia

Presentó una excelente tolerancia al tratamiento sin ningún efecto adverso.

EXPLORACIÓN FÍSICA:

Paciente con regular estado general. ECOG 2.

Consciente y orientado sin signos de focalidad neurológica.

Adenopatía axilar derecha de 2x2 cm.

Lesión cutánea abdominal de 5 x 6 sin signos de sobreinfección.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS:

En Abril de 2016, tras 5 ciclos de tratamiento con Nivolumab

– Tomografía computerizada cerebral-cervical-toraco-abdominal:

A nivel cerebral resolución completa de la lesión temporal izquierda persistiendo pequeña área de hipoatenuación con área de edema sin otras lesiones. Desaparición de la masa mediastínica anterior y de la adenopatía axilar derecha. Reducción de la masa subcutánea abdominal.

En Junio de 2016, tras 10 ciclos de tratamiento:

– Tomografía computerizada cerebral-cervical-toraco-abdominal:

A nivel cerebral resolución completa de la lesión temporal izquierda sin áreas de edema. Desaparición de la masa mediastínica, de las adenopatías axilares derechas y de la masa subcutánea.

A la exploración física se detectó una desaparición completa de la adenopatía derecha axilar así como de la cutánide abdominal detectando únicamente una zona sobreelevada sin aspecto maligno.

Analíticamente no presentó toxicidad alguna al tratamiento.

JUICIO DIAGNÓSTICO

Adenocarcinoma de pulmón avanzado en tratamiento de quimioterapia de tercera línea con Nivolumab
Respuesta completa tras 10 ciclos de Nivolumab.

EVOLUCIÓN

En las valoraciones de enfermedad tras 15, 20 y 25 ciclos el paciente permanece con respuesta completa. No presenta ningún efecto secundario al tratamiento. Recibió el último ciclo el 2 de febrero de 2017.

Figura 1. Cutánide

Figura 2: afectación axilar derecha

Figura 3: Metástasis cerebral

DISCUSIÓN

El Nivolumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado anti-PD1. El ligando PD-L1 está expresado en las células tumorales y, al unirse al receptor PD-1 presente en los linfocitos, inhibe mediante retroalimentación negativa la acción del sistema inmune.

Así pues, cuando se usan anticuerpos anti-PD1 se evita la unión con el ligando PD-L1 provocando que el tumor sea reconocido por las células T citotóxicas y por tanto destruido. (1)

También disponemos de Pembrolizumab, otro anticuerpo IgG4 humanizado anti-PD1 recientemente aprobado para el tratamiento de carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado con expresión positiva por inmunohistoquimica de PD-L1.

Nivolumab ha sido la primera inmunoterapia aprobada para el tratamiento del cáncer no microcítico de pulmón avanzado tras la progresión a una primera línea de tratamiento basada en platino.

A continuación se exponen los distintos estudios positivos que muestran el beneficio de la inmunoterapia frente al tratamiento estándar con quimioterapia.

– En el ensayo clínico CHECKMATE 057 (Fase III) se comparó nivolumab (3mg/kg intravenoso cada 14 días) con docetaxel en pacientes con carcinoma no escamoso de pulmón avanzado con progresión al tratamiento de 1ª línea con platino. Nivolumab demostró un aumento significativo de la supervivencia global (mediana de 12.2 meses frente a 9.4 meses) así como de la tasa de respuesta (19% vs 12%). La expresión positiva de PD-L1 no fue requisito para la inclusión de pacientes. (2)

Los efectos secundarios descritos en ficha técnica son frecuentemente los inmunorelacionados; astenia, artralgias, colitis, hipotiroidismo, neumonitis, hepatitis y nefritis. Según el grado de toxicidad el tratamiento se debe suspender de forma temporal o permanente. (3)

– En el ensayo clínico KEYNOTE 001 (Fase I) se incluyeron un total de 495 pacientes a los que se les evaluaron los efectos adversos, la seguridad y los niveles de expresión de PD-L1 que se asociaban con un mayor beneficio al tratamiento con Pembrolizumab. La
tasa de respuesta objetiva fue 19.4%, la mediana de duración de la respuesta de 12.5 meses y la mediana de supervivencia global de 12 meses (4)

– En el ensayo clínico KEYNOTE 010 (Fase II-III) donde se incluyeron un total de 1034 pacientes se comparó pembrolizumab a dosis de 2mg/kg o 10 mg/kg cada 21 días con docetaxel en pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón. En este ensayo sólo se incluyeron pacientes PD-L1 positivos > 1% por inmunohistoquimica.

Pembrolizumab demostró un aumento significativo de la supervivencia global frente a docetaxel aunque el mayor beneficio en supervivencia se observó en los pacientes con una expresión de PD-L1 >50%. La mediana de supervivencia en el total de los pacientes fue de 10.4 meses con pembrolizumab 2 mg/kg, 12.7 meses con pembrolizumab 10mg/kg frente a 8.5 meses con docetaxel. En cambio, para los que expresaban >50% de PD-L1 se obtuvieron unos mejores resultados en términos de supervivencia con una mediana de 14.9 meses con pembrolizumab 2 mg/kg frente a 8.2 meses con docetaxel, ascendiendo a 17.3 meses con la dosis de 10mg/kg. (5).

En la actualidad no existen datos sólidos que apoyen la aplicación rutinaria de la expresión de PD-L1 como biomarcador predictivo antes del uso de la inmunoterapia con anti-PD1. Esto es debido a que los pacientes con un porcentaje <1% no fueron incluidos en el ensayo KEYNOTE 010, por lo que no está claro que estos pacientes tuvieran una respuesta diferente al subgrupo con expresión entre el 1-49%. (6)

Nuestro caso contempla la eficacia de la inmunoterapia en dos situaciones especiales: como tratamiento de tercera línea y en presencia de metástasis cerebrales no tratadas.

Por lo que respecta al uso de estos fármacos en tercera línea, esta población está representada en los ensayos KEYNOTE 010 y KEYNOTE 001, donde el porcentaje de pacientes que han recibido 2 o más tratamientos es del 30% (300 pacientes /1034 total) y del 65 % (321/495) respectivamente. Esto sugiere que la indicación de un anticuerpo anti PD1 podría también tener beneficio administrado como tratamiento de tercera línea.

Nuestro paciente presenta una metástasis cerebral no tratada que alcanzó criterios de respuesta completa tras tratamiento con nivolumab. Un ensayo fase II con pembrolizumab dirigido a pacientes con melanoma y CPNM avanzado con metástasis cerebrales no tratadas, objetivó una tasa de respuesta de un 33% en los pacientes con CPNM (6)

En nuestro paciente, se ha realizado la expresión de PD-L1 a posteriori, que ha sido negativo.

BIBLIOGRAFÍA

1. Planchard, D, et al. A Phase III Study of Durvalu,ab with or without tremelimumab for previously treated patients with advanced NSCLC. Clinical Lung Cancer; 17.(3): 232-236
2. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;373:123-135.
3. Nivolumab. Ficha técnica.
4. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;372:2018-2128.
5. Herbst RS, Baas P, Kim D-W, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2015; 6736(15)1281-7
6. Tony S K Mok, Herbert H Loong, et al. Are we ready for immune checkpoint inhibitors for advanced non-small-cell lung cancer? Lancet 2016; 387: 1240-1542
7. Goldberg SB, Gettinger SN, Mahajan A et al. Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet 2016; 17: 976-83