María del Carmen Gómez Soler, Julia Hidalgo Coloma, René A. Albino Pérez, Beatriz Honrubia Peris y Javier Garde Noguera

Autores

María del Carmen Gómez Soler
Rol: Autora principal
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, H. Arnau de Vilanova, Valencia.
Correo electrónico: mcgomezsoler@gmail.com

Julia Hidalgo Coloma
Rol: Colaboradora
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, H. Arnau de Vilanova, Valencia.

René A. Albino Pérez
Rol: Colaborador
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, H. Arnau de Vilanova, Valencia.

Beatriz Honrubia Peris
Rol: Colaboradora
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, H. Arnau de Vilanova, Valencia.

Javier Garde Noguera
Rol: Supervisión
Afiliación: Médico Adjunto Servicio de Oncología Médica, H. Arnau de Vilanova, Valencia.

Finalista, V Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

INTRODUCCIÓN

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo, con una mortalidad estimada de 1,6 millones de muertes en 2012, representando el 19% de las muertes por cáncer a nivel mundial. Alrededor de un 10% de los pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón no microcítico tienen metástasis cerebrales al diagnóstico, y hasta un 30% de los pacientes las tendrá durante el desarrollo evolutivo de la enfermedad. El pronóstico de estos pacientes es en general malo, con una supervivencia mediana de 7 meses (1).

La inmunoterapia supone una nueva alternativa de tratamiento para una enfermedad con escaso arsenal terapéutico efectivo, y se ha convertido en uno de los tratamientos estándar en la segunda línea tras demostrar mayor eficacia que la quimioterapia con Docetaxel, junto con un mejor perfil de seguridad. Sin embargo, los pacientes con afectación metastásica cerebral están poco representados en los ensayos clínicos, y la eficacia de estos fármacos en este subgrupo de pacientes es controvertida.

Nos proponemos hacer una revisión sobre la eficacia de la inmunoterapia con fármacos anti-PD1 en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con metástasis cerebrales, a propósito de un caso clínico tratado en nuestro servicio.

CASO CLÍNICO

MOTIVO DE CONSULTA

Varón de 59 años de edad que acude a urgencias en Abril de 2015 por epigastralgia y hemoptisis.

ANTECEDENTES PERSONALES

Ex-fumador desde hacía 7 años de 30 paquetes/año. Sin otros antecedentes de interés.

ENFERMEDAD ACTUAL

El paciente acude remitido por su médico de atención primaria por epigastralgia de 4 meses de evolución y dolor irradiado a hemitórax derecho con esputos hemoptoicos. En la radiografía de tórax se describe masa apical de 12 cm en lóbulo superior derecho. Ingresa para estudio.

EXPLORACIÓN FÍSICA

Paciente con buen estado general, PS1. A la exploración destaca disminución del murmullo vesicular en hemitórax derecho. Resto sin alteraciones.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

TAC ABDOMINO-PÉLVICO (MAYO 2015): Masa pulmonar en LSD de 95x75 mm que contacta con pleura parietal derecha. Adenopatías patológicas a varios niveles; interlobar, paratraqueal inferior derecha e hiliar derecha. Leve engrosamiento del bronquio principal derecho a aproximadamente 2 cm de la carina, con oclusión del bronquio para el segmento apical derecho.

BRONCOSCOPIA MAYO 2015: Estenosis en segmentos de bronquio de lóbulo superior derecho sin visión directa de tumor. Mucosa intensamente atrófica.

ANATOMÍA PATOLÓGICA: Citología sospechosa de malignidad en el cepillado. Biopsia positiva para adenocarcinoma de pulmón. Estudio molecular: EGFR -, ALK-, KRAS -, BRAF –

PET TAC JUNIO 2015: Masa de 97x75mm en lóbulo superior derecha que presenta intensa captación en el PET (SUV 14.9) con áreas metabólicas de necrosis central en relación con neoplasia pulmonar conocida. A nivel ganglionar se identifican adenopatías hipermetabólicas sugestivas de infiltración tumoral en regiones hiliar derecha 10R (SUV 4.8), interlobar 11R (SUV 2.4) y paratraqueal inferior derecha 4 R SUV 4.7). Resto de exploración sin evidencia de afectación tumoral (Figura1)

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 1. Evolución de tumor primario durante tratamiento de quimioterapia y radioterapia. A. Imagen basal. B. Respuesta Parcial de tumor primario y adenopatía mediastínica y aparición de metástasis ósea dorsal tras quimioterapia. C, Respuesta completa metabólica de todas las lesiones tras Radioterapia.

EVOLUCIÓN

En abril del 2016 el paciente adelanta la visita por hemiparesia derecha y afasia motora. Se realiza TAC cerebral (Figura 2A) donde se observan metástasis múltiples bilaterales supra e infratentoriales, siendo la mayor de ellas de 2.8 cm (localizada en región frontal izquierda). El paciente ingresa por deterioro clínico en el servicio de Oncología donde inicia tratamiento con dexametasona a altas dosis y radioterapia holocraneal paliativa (30 Gy), administrada entre el 2 y el 15 de Mayo de 2016, con mejoría clínica progresiva. Una vez finalizada la pauta descendente de dexametasona, se inicia tratamiento con Nivolumab con dosis de 3 mg/kg cada 2 semanas.

Tras el 4º ciclo de tratamiento, se realiza TAC de control (octubre 2016) con respuesta parcial de las metástasis cerebrales (Figura 2B) y estabilidad del tumor primario, junto con mejoría clínica progresiva de los síntomas neurológicos.

Tras 10º ciclo de tratamiento se objetiva respuesta completa radiológica de las metástasis cerebrales (Figura 2C), que mantiene hasta la actualidad. El paciente permanece asintomático y ha recuperado su actividad diaria habitual.

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 2. Evolución de las lesiones cerebrales. A. Imagen basal. B Respuesta parcial tras Radioterapia Holocraneal y 4 ciclos de Nivolumab. C. Respuesta completa tras 10 ciclos de Nivolumab.

DISCUSIÓN

Recientemente se ha aprobado el uso de Nivolumab como segunda línea de tratamiento del CNMP avanzado, tras progresión a quimioterapia con doblete de platino. Esta indicación se basa en los datos de los ensayos clínicos fase III CheckMate 017 (2) y CheckMate 057(3), que randomizaban pacientes con carcinomas escamosos y no escamosos respectivamente en dos ramas de tratamiento; Nivolumab (3mg/kg cada 2 semanas) frente a docetaxel (75 mg/m2 cada 3 semanas). Ambos estudios demostraron superioridad de Nivolumab frente a la quimioterapia estándar, con un beneficio significativo en Supervivencia Global, junto con un mejor perfil de toxicidad y seguridad. En estos ensayos clínicos estaba permitida la inclusión de pacientes con metástasis cerebrales controladas y que no precisasen tratamiento con corticoides a altas dosis. La proporción de pacientes con metástasis en SNC fue pequeña (12% en el estudio CheckMate 057), y no se observaron beneficios en SG para este subgrupo de pacientes (HR 1,04, 95%CI 0.62-1.78), por lo que la eficacia del fármaco en estos pacientes es controvertida. No obstante, existen datos prospectivos de otro fármaco inhibidor de PD1, Pembrolizumab, que ha sido estudiado en un ensayo clínico fase II en pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de pulmón no microcítico y melanoma (4), observándose una Tasa de Respuesta del 33%.

En el caso que presentamos, el paciente realizó una respuesta completa de las metástasis cerebrales tras el tratamiento con radioterapia holocraneal seguida de Nivolumab. Esta experiencia es similar a otras publicadas en la literatura, donde se han comunicado series de casos de pacientes con metástasis cerebrales de CNMP con respuestas similares tras el tratamiento con radioterapia y Nivolumab (5).

El mecanismo de acción del Nivolumab en el SNC necesita de una mayor clarificación. No se dispone de datos sobre las concentraciones del fármaco en el líquido cefalorraquideo, por lo que se ha postulado que el efecto pudiera ser atribuible a la penetrancia de las células T activadas específicamente en el sistema nervioso central. En cuanto a la radioterapia, resulta un tratamiento con eficacia ampliamente demostrada sobre las metástasis cerebrales. Su efecto citotóxico es su principal mecanismo de acción, aunque podría no ser el único, ya que se ha observado que este tratamiento es también capaz de activar el sistema inmune (tanto respuesta innata como adaptativa) (6). La activación del sistema inmune por parte de la radioterapia y la inhibición de los mecanismos tumorales de inmunosupresión del Nivolumab, podrían ser la base de una actividad sinérgica entre ambos tratamientos. Aunque no hay ensayos clínicos aleatorizados s que hayan verificado esta hipótesis, sí existen datos en la literatura que la apoyan (7).

El caso que exponemos, es un ejemplo de la eficacia de Nivolumab en pacientes con metástasis cerebrales, que apoya la evidencia publicada hasta la fecha de que este subgrupo de pacientes también se beneficia de los tratamientos con inmunoterapia con inhibidores del eje PD1-PDL1. La posible acción sinérgica entre la radioterapia y el nivolumab, con mecanismo dirigidos a potenciar el sistema inmune por vías diferentes es una vía de investigación prometedora, aunque son necesarios ensayos clínicos prospectivos para conocer el alcance real de esta estrategia de tratamiento.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Andrade de Mello R, Veloso AF, Catarina PE, Nadine S and Antoniou G. Potential role of immunotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. Onco Targets and Therapy 2017;10:21-30
  2. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, Crino L, Eberhardt WE, Poddubskaya E, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373:123-135.
  3. Paz-Ares L, Horn L, Borghaei H, Spigel DR, Steins M, Ready N, et al. Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in advanced non-squamous cell (non-SQ) non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2015;33:LBA109.
  4. Goldberg SB, Gettinger SN, Mahajan A, Chiang AC, Herbst RS, Sznol M, et al .Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17:976-983
  5. Dudnik E, Yust-Katz S, Nechushtan H, Goldstein DA, Zer A, Flex D, et al. Intracranial response to nivolumab in NSCLC patients with untreated or progressing CNS metastases. Lung Cancer 2016; 98 114–117
  6. Shahabi V, Postow MA, Tuck D and Wolchok JD. Immune-priming of tumor microenviroment by radiotherapy. Rationale for combination with immunotherapy to improve anticáncer efficacy. American Journal of Clinical Oncology, 2015; 38:90-97.
  7. Ahmed KA, Stallworth DG, Kim Y, Johnstone PA, Harrison LB, Caudell JJ, et al. Clinical outcomes of melanoma brain metastases treated with stereotactic radiation and anti-PD-1 therapy. Ann Oncol 2016 Mar;27(3):434–41.