Marina Merí Abad, Susana Barberó, Javier López Arqueros y Francisco de Asís Aparisi Aparisi.

Autores

Marina Merí Abad

Rol: Autora principal
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital General Universitario de Valencia.
Correo electrónico: marinameri@gmail.com

Susana Barberó

Rol: Colaboradora
Afiliación: Servicio de Medicina Interna, Hospital de Requena (Valencia).

Javier López Arqueros

Rol: Colaborador
Afiliación: Servicio de Neurología, Hospital de Requena (Valencia)

Francisco de Asís Aparisi Aparisi

Rol: Supervisor
Afiliación: Médico Adjunto. Servicio de Oncología Médica, Hospital General Universitario de Valencia.

2º Premio, VI Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

INTRODUCCIÓN

El síndrome de opsoclonus-mioclonus es un síndrome caracterizado por movimientos oculares involuntarios que está asociado a síndromes paraneoplásicos, más frecuentemente asociado a neuroblastomas, sobretodo en la infancia, y en la edad adulta a casos de cáncer de pulmón microcítico. En este caso presentamos a una paciente con un síndrome opsoclonus puro paraneoplásico debido a un carcinoma microcítico de pulmón y destacamos la importancia de un abordaje multidisciplinar para el diagnóstico temprano y el tratamiento rápido, que marca la mejoría de la recuperación del déficit neurológico.

CASO CLÍNICO

Anamnesis y antecedentes personales

La paciente se trata de una mujer de 68 años, fumadora de 48 paquetes/año, sin otros antecedentes médicos ni quirúrgicos de interés, que debuta con clínica de mareo, náuseas y vómitos.

Exploración física

A la exploración física, presenta un nistagmo horizonto-rotatorio en todas las direcciones, involuntario y sin otra focalidad neurológica, en concreto, sin movimientos de extremidades involuntarios, ataxia o alteraciones cognitivas (imagen 1).

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Imagen 1. Opsoclonus puro al diagnóstico

Exploraciones complementarias

En las exploraciones complementarias, analíticamente no presenta alteraciones; en la radiografía de tórax, presenta una masa en el lóbulo superior derecho y en la tomografía axial computerizada (TAC) se presenta la masa junto con múltiples adenopatías en el hilio derecho (imagen 2). Se realizó una fibrobroncoscopia, que mostró una masa en la entrada del bronquio del lóbulo superior derecho, tomándose una biopsia, con resultado anatomopatológico de carcinoma microcítico de pulmón. Se realizó estudio extensión con TAC que fue negativo para enfermedad a distancia. Se realizó un TAC y una Resonancia magnética (RM) cerebrales, que no mostraron alteraciones morfológicas. Se completó el estudio con la realización de una punción lumbar. El análisis de Herpes virus 1 y 2 (VH1, VH2), Ebstein Barr (VEB), Citomegalovirus (CMV), Varicela-Zoster (VVZ) fue negativo. Los anticuerpos onconeuronales se estudiaron contra los antígenos Hu, Ri, Amfifisina, CV2, Ma2, Recoverina, SOX-1, Titin, GAD65, Tr (DNER), todos fueron negativos, excepto contra el antígeno Zic4, que resultó positivo.

 

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Imagen 2. TAC al diagnóstico: masa lóbulo superior derecho.

Juicio diagnóstico

Síndrome puro de opsoclonus sin mioclonus como síndrome paraneoplásico secundario a carcinoma microcítico de pulmón estadio limitado.

Tratamiento y evolución

Ante este diagnóstico, se planteó la estrategia terapéutica de administrar el primer ciclo de Cisplatino-Etopósido. Se descartó aplicar radioterapia concomitante por perfomance status 3 secundario a la inestabilidad en la marcha y el mareo, que condicionaban un encamamiento las 24 horas con dependencia completa para actividades básicas de vida diaria.

Tras el primer ciclo, la paciente no mostró mejoría del opsoclonus. Secundariamente, recibió gammaglobulina intravenosa (0.5mg/kg/día) durante 5 días sin mejoría del síndrome, seguido de 5 días más de tratamiento con corticoides intravenosos (metilprednisolona 1 g/día), con el mismo resultado.

Dos semanas después de terminar el primer ciclo de quimioterapia y el tratamiento inmunomodulador, la paciente comenzó a mejorar. Evolucionó con una completa desaparición del opsoclonus al cabo de 3 semanas. Tras 3 ciclos de Cisplastino-Etopósico, el TAC mostró una respuesta parcial, llegando a administrarse 5 ciclos de quimioterapia. Posteriormente ante la mejoría clínica se pautó radioterapia radical secuencial, de la que se encuentra actualmente en curso con una performance status de 1.

DISCUSIÓN

El síndrome opsoclonus-mioclonus es un desorden extremadamente infrecuente de la motilidad ocular. El opsoclonus, que es el único componente universal del síndrome, se caracteriza por sacudidas espontáneas, arrítmicas y conjugadas en todas las direcciones. A veces se añade el componente de mioclonus, que se caracteriza por breves choques involuntarios causados por la contracción o inhibición muscular. Este síndrome tiene diferentes causas en niños y en adultos. En la infancia, la más frecuente es el neuroblastoma. En adultos, puede deberse a infecciones virales, faringitis post-estreptocócicas, desórdenes metabólicos, metástasis o hemorragias intracraneales, aunque en un 20-40% de las ocasiones su origen es paraneoplásico [1]. El cáncer más asociado a este síndrome en la literatura es el carcinoma microcítico de pulmón, con una incidencia del 9% [1]. Esto se ha sugerido por las características neuroendocrinas de dicho tumor y su expresión de antígenos neuronales. También se ha descrito asociado a adenocarcinoma, cáncer de mama, carcinoma gástrico y linfoma.

Los síndromes paraneoplásicos neurológicos resultan de reacciones inmuno mediadas producidas por anticuerpos entre componentes del tumor y del sistema nervioso. Esto produce un efecto indirecto del tumor en el sistema central. La mayor parte de los síndromes paraneoplásicos que envuelven al sistema nervioso central normalmente preceden al diagnóstico del tumor [2]. Entre los síndromes neurológicos paraneoplásicos más frecuentes se encuentran el síndrome de Eaton-Lambert (3% de los pacientes con carcinoma microcítico de pulmón), miastenia gravis, la neuropatía sensitiva y la encefalitis límbica. Uno de los más infrecuentes es el síndrome opsoclonus mioclonus. En adultos, sólo hemos encontrado descripciones de casos en la literatura. Para su diagnóstico se han detectado varios autoanticuerpos: Hu; Yo; Ri; CV2; amfifisina; Ma1 / 2; SOX1 y GAD 65. No obstante la mayoría de pacientes son seronegativos. Más recientemente, se han descrito la detección de receptores celulares de proteínas sinápticas [3], lo cual sugiere que un mecanismo humoral está implicado también en su patogénesis. Actualmente, se está intentando encontrar marcadores moleculares para caracterizar los síndromes paraneoplásicos, como receptores de GABA en el cáncer de pulmón [4]. La edad a la que se produce el síndrome depende de su causa. La mayoría de los casos idiopáticos se producen a la edad de 40 años, mientras que los de origen paeaneoplásico se presentan en edades de 55 años o superiores. Otras características de los paraneoplásico es que están más asociados con el desarrollo de encefalopatía, un curso más severo del síndrome, y una menor eficacia del tratamiento inmunomodulador. En nuestro caso, se detectó el anticuerpo ZIc4, que en la literatura se ha descrito en la degeneración cerebelar paraneoplásica en el carcinoma microcítico de pulmón [5, 6], pero la incidencia de este síndrome es muy baja.

Respecto al tratamiento, dado que en adultos las referencias son escasas, podemos extrapolar de lo que sucede en la infancia. Este síndrome está bien descrito en la infancia (se conoce como síndrome de Kinsbourne) [7, 8, 9]. Se presenta como un síndrome paraneoplásico de Neuroblastoma, siendo su incidencia un 2-3% de los casos. El tratamiento está basado, por un lado, en el tratamiento del tumor (resección, quimioterapia o radioterapia) y por otro lado, en suprimir la respuesta inmune, con el uso de corticoesteroides (frecuentemente prednisolona 1-2mg/kg/dia hasta que los síntomas más pronunciados estén controlados y posteriormente reducir la dosis dependiendo del control sintomático). También se ha descrito el beneficio con inmunoglobulinas intravenosas. Otros tratamientos inmunomoduladores que han mostrado beneficio incluyen azatriopina, rituximab y ciclosporina. El pronóstico de los niños con neuroblastoma con síndrome opsoclonus-miolconus es mejor porque tienden a tener un tumor de menor grado histológico. El pronóstico neurológico, sin embargo, parece ser independiente del pronóstico oncológico [9)].

Respecto al tratamiento y evolución del síndrome en adultos, hay evidencia de que el tratamiento oncológico temprano y la inmunoterapia pueden ser beneficiosas especialmente si se instauran durante el tiempo de la progresión de los síntomas antes de que el déficit esté completamente establecido. Cisplatino-Etopósido es el régimen estándar de tratamiento para los pacientes con carcinoma microcitico de pulmón estadío limitado con radioterapia torácica concurrente. Estudios iniciales con quimioterapia combinada en estos pacientes, utilizaron régimenes con ciclofosfamida, doxorubicina y vincristina, seguido de radioterapia torácica secuencial. Estudios posteriores usaron etopósido de la misma forma secuencial y demostró una respuesta favorable y tasas de supervivencia con toxicidad relativamente aceptable [10]. Estos régimenes fueron comparados en un ensayo en el cual pacientes con estadío limitado y extendido eran asignados aleatoriamente a recibir ciclofosfamida, doxorubicina y vincristina versus cisplatino y etopósido versus la alternancia de estos régimenes [11]. 146 pacientes con estadio limitado, recibien radioterapia torácica entre 40 y 50 Gy después de 4 ciclos de quimioterapia. Los pacientes con estadio limitado, las tasas de respuesta a la quimioterapia inicial fueron significativamente mayores con cisplatino-etopósido (77%) y con ciclofosfamida-doxorubicina-vincristina alternado con cisplatino-etopósido(88%) comparado con cicofosfamida-doxorubicina-vincristina (51%); la supervivencia global fue similar en los tres régimenes (cisplatino-etopósido 11.7 meses; el régimen alternado 11.8 meses y ciclofosfamida-doxorubicina-vincristina 12.4 meses). Basado en estos estudios, se ha adoptado el régimen cisplatino-etopósido como el tratamiento estándar ya que resultaba en menor mielotoxicidad y era más sencillo de combinar con radioterapia torácica debido al menor riesgo de toxicidad mucosa y pulmonar. Desde el punto de vista oncológico, aunque la bibliografía es escasa, hay reportados casos y pequeñas series donde se describe la mejoría del déficit neurológico en los síndromes paraneoplásicos neurológicos con el régimen de Cisplatino-Etóposido como tratamiento, por un lado, debido al efecto inmunosupresor de la quimioterapia y por otro lado, porque el tratamiento exitoso del tumor reduce considerablemente el estímulo antigénico para el sistema inmune [12]. Respecto al tratamiento inmunoterápico, un porcentaje de pacientes puede remitir espontáneamente, pero aún así no se recomienda como estrategia la observación, dado el mal pronóstico que puede conllevar. La alternativa es una dosis inicial de 3 a 5 días de Metilprednisolona o Gammaglobulina. La plasmaféresis podría ser considerada en aquellos casos refractarios a los anteriores tratamientos. Como terapia sintomática se puede benzodiacepinas, gabapentina, ácido valproico y levetiracetam [13].

Como conclusión, el síndrome opsoclonus mioclonus es extremadamente infrecuente. Si lo hallamos en adultos, debemos buscar una neoplasia subyacente, pues es de origen paraneoplásico en un 20-40% de los casos. La neoplasia más frecuentemente asociada en el carcinoma microcítico de pulmón. El tratamiento recomendado está basado, por un lado y más importante, en el tratamiento de la neoplasia subyacente y, por otro lado, en la supresión del sistema inmune basado en gammaglobulinas intravenosas o en corticoides a altas dosis.

BIBLIOGRAFÍA

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  3. Matsumoto, H., Ugawa, Y. Paraneoplastic opsoclonus-myoclonus síndrome: a review. Brain and nerve. 2010: 62(4):365-9
  4. Armangué T, Sabater L, Torres-Vega E, Martínez-Hernández E, Ariño H, Petit-Pedrol M et al. Clinical and Immunological Features of Opsoclonus-Myoclonus Syndrome in the Era of Neuronal Cell Surface Antibodies. JAMA Neurology. 2016;73(4):417.
  5. Sabater L, Höftberger R, Boronat A, Saiz A, Dalmau J, Graus F. Antibody Repertoire in Paraneoplastic Cerebellar Degeneration and Small Cell Lung Cancer. PLoS ONE. 2013;8(3):e60438.
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  11. Fukuoka M, Furuse K, Saijo N, Nishiwaki Y, Ikegami H, Tamura T et al. Randomized Trial of Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Vincristine Versus Cisplatin and Etoposide Versus Alternation of These Regimens in Small-Cell Lung Cancer. JNCI Journal of the National Cancer Institute. 1991;83(12):855-861.
  12. Sreter KB, Barisic B, Barisic Kutija M, Kukulj S, Samarzija M. Synchronous Adie’s syndrome and type 1 antineuronal nuclear antibody (anti-Hu)-related paraneoplastic neurological syndromes as predictors of complete response in limited-stage small-cell lung cancer: A case report. Molecular and Clinical Oncology. 2017;6(6):921-924. doi:10.3892/mco.2017.1248.
  13. Klaas JP, Ahlskog JE, Pittock SJ, Matsumoto JY, Aksamit AJ, Bartleson JD, Kumar R, McEvoy KF, McKeon A.. Adult-onset Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Arch Neurol. 2012;69(12):1598-1607.