Alba Torres Martínez, Marta Garrido Bautista, Esther García Asencio, Marcos Melián Sosa y Oscar José Juan Vidal

Autores

Alba Torres Martínez

Rol: Autora principal
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, H. Universitario y Politécnico La Fe, Valencia.
Correo electrónico: albatorresmartinez@gmail.com

Marta Garrido Bautista

Rol: Colaboradora
Afiliación: MIR. Servicio de Endocrinología, H. Universitario y Politécnico La Fe, Valencia.

Esther García Asencio

Rol: Colaboradora
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, H. Universitario y Politécnico La Fe, Valencia.

Marcos Melián Sosa

Rol: Colaborador
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, H. Universitario y Politécnico La Fe, Valencia.

Oscar José Juan Vidal

Rol: Supervisor
Afiliación: Médico Adjunto Servicio de Oncología Médica, H. Universitario y Politécnico La Fe, Valencia.

Finalista, VI Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

INTRODUCCIÓN

En este caso vamos a hablar de una paciente con Adenocarcinoma de pulmón oligometastásico en tratamiento con Inmunoterapia, una larga superviviente gracias, entre otras cosas, a los avances que han supuesto fármacos. Sin embargo, como con todos los tratamientos en medicina, la inmunoterapia ha llegado acompañada de efectos adversos diferentes a los que teníamos con la quimioterapia y, muchas veces, sorprendentes. Nuestra paciente ha debutado a los 58 años con una Diabetes Mellitus tipo 1, relacionada con la modulación del sistema inmune producida por estos fármacos. Dado que llevamos relativamente poco tiempo en contacto con este tipo de terapias y los conocimientos que hemos obtenido de forma prospectiva son aún muy limitados, estoy segura de que vamos a seguir encontrándonos con algunos efectos y toxicidades inesperadas, y de que vamos a necesitar cada vez más de la colaboración con otras especialidades para conseguir un manejo más completo y global del paciente.

CASO CLÍNICO

Anamnesis y exploración física

Mujer de 54 años, fumadora con un hábito tabáquico de 30 años/paquete, con Hipotiroidismo en seguimiento por Endocrinología y en tratamiento con Eutirox como único antecedente de interés.
En una visita de control por este motivo, la paciente cuenta a su Endocrino cuadro de astenia, anorexia y tos seca de varios meses de evolución, por lo que solicitan Radiografía de tórax en la que se describe un nódulo pulmonar. La derivan entonces a Neumología para completar estudio, siendo diagnosticada de un Adenocarcinoma de pulmón Estadio IV.
En nuestra consulta, apreciamos una adenopatía axilar izquierda como único hallazgo a la exploración física, presentando la paciente muy buen estado general, ECOG 0.
Solicitamos biopsia de la adenopatía, que confirma el origen maligno de la lesión

Pruebas complementarias

  • PET TAC 05/06/2013
    • Nódulo pulmonar de 13x8x17 mm en región posterior de lóbulo superior derecho, con bordes espiculados y cavitación, sugestivo de maligno. T1a
    • Múltiples adenopatías cérvico-torácicas y retro-pectorales
  • PET TAC 09/08/2016 (Figura 1)
    • Tres nódulos pulmonares subcentimétricos.
    • Ganglios hipermetabólicos en espacio cervical posterior izquierdo, retropectoral izquierdo, axilares izquierdos y mediastínicos bilaterales

Conclusión: Progresión ganglionar múltiple

 

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Anatomía Patológica

  • PAAF TRANSBRONQUIAL (EBUS) 12/06/2013
    • Adenopatía en territorio ganglionar mediastínico 4R con imágenes citológicas compatibles con metástasis ganglionar de
    • Adenocarcinoma de pulmón. Resto negativo para células malignas (37 extensiones)
    • Se procede, así mismo, al estudio de EGFR (epidermal growth factor receptor) y ALK (anaplastic lymphoma kinase) que son negativos
  • BIOPSIA ADENOPATÍA AXILAR 02/07/2013
    • Atipia celular compatible con metástasis por adenocarcinoma de pulmón
  • BIOPSIA ADENOPATÍA SUPRACLAVICULAR 04/07/2016
    • Imágenes citológicas sugestivas de metástasis por adenocarcinoma de pulmón

¿Qué tratamientos recibe el paciente?

Se trata, por tanto, de un Adenocarcinoma de pulmón avanzado Estadio IVb, por metástasis ganglionares extratorácicas. Ante el resultado negativo del estudio de mutaciones del gen EGFR, se descarta el tratamiento con Inhibidores de tirosin kinasas y se inicia esquema con Carboplatino-Paclitaxel-Bevacizumab.

Tras el segundo ciclo, la paciente presenta cuadro de Polineuropatía distal muy precoz, por lo que se decide cambiar el Paclitaxel por Vinorelbina. Finalmente puede completar 6 ciclos con muy buena respuesta parcial, por lo que inicia mantenimiento con Bevacizumab.

Tras 6 ciclos de mantenimiento, en la TAC de control se aprecia mínimo aumento de tamaño de la lesión pulmonar residual situada en lóbulo superior derecho, con adenopatías negativas. Se considera un caso de enfermedad oligometastásica que podría beneficiarse de un tratamiento local, por lo que se remite a Oncología radioterápica: la última semana de Junio de 2014 completa tratamiento con SBRT y se logra una disminución del tamaño de la lesión, por lo que se decide vigilancia evolutiva sin tratamiento activo.

La paciente se mantiene con enfermedad estable en sucesivos controles hasta Junio de 2016. En dicha visita se aprecia a la exploración física una adenopatía palpable en región supraclavicular izquierda que, según la paciente, había ido creciendo durante el mes anterior. Se solicita entonces PET-TAP (Figura 1) y biopsia ecodirigida de la adenopatía, que confirmaron progresión de enfermedad.

Ante la situación de recaída ganglionar múltiple en paciente con muy buen estado general y con muy buena respuesta al esquema previo, se decide retratamiento con Carboplatino-Vinorelbina-Bevacizumab. Sin embargo, esta vez la paciente presenta una reacción grave con la administración del 2º ciclo de Carboplatino, por lo que se suspende el tratamiento y se solicita Nivolumab: la paciente inicia tratamiento con dicho fármaco el 03/11/2016. Recibe 29 ciclos manteniéndose con enfermedad estable (criterios RECIST) y con muy buena tolerancia. El ciclo 30 se retrasa ante cuadro de infección respiratoria con broncoespasmo, por lo que se pauta antibióticos y corticoterapia.

¿Qué evento de interés sucede durante la evolución?

La paciente acude a consultas externas previo a ciclo 30 de Nivolumab el 18/01/2018, tras una semana de descanso. En esta visita refiere cuadro de 3 semanas de evolución de polidipsia y poliuria, asociado a pérdida de 4 kg de peso en el último mes. Además, cuenta astenia y náuseas, con varios episodios de mareo, temblores, vómitos y sudoración fría. Refiere que había aumentado su consumo de zumos de frutas y bebidas azucaradas ante sensación constante de sequedad bucal, sed y tendencia a presentar esos episodios de náuseas y mareo, que cedían habitualmente con la ingesta.

En ese momento se aprecia en la analítica de sangre un nivel de glucosa=511 mg/dL. La paciente no presentaba ningún antecedente de diabetes mellitus tipo 1 o 2 ni de intolerancia hidrocarbonada, por lo que se considera un debut diabético (con sintomatología cardinal de diabetes asociado a glucemia> 500, cetonemia negativa) y se decide ingreso hospitalario para estudio y tratamiento.

Durante su estancia en sala de hospitalización, la paciente es seguida conjuntamente con el servicio de Endocrinología. Se realizan varias determinaciones analíticas, apreciándose niveles de Hemoglobina glicosilada A1c: 8’1% y péptido C: 1’35 ng/ml (con una glucemia de 326 mg/Dl, por lo que se consideran niveles bajos de péptido C y, por tanto, insulinopenia). Además, se solicita estudio de autoinmunidad para diagnóstico de Diabetes mellitus y niveles de T4 y TSH (dado que la paciente se encontraba en tratamiento con un anti-PD1 y ya estaba diagnosticada, además, de Hipotiroidismo, siendo los niveles de ambas hormonas normales) (Tabla 1)

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Dado que las guías recomiendan en estos pacientes (en los que se sospecha una DM secundaria a tratamiento con inmunoterapia) una insulinización basal-bolus, se procedió de esta manera con la paciente. Inicialmente resultó difícil el ajuste de los niveles de glucemia, pero finalmente pudo ser dada de alta con glucemias en rango, con pauta de insulina ajustada y completamente asintomática, con buen manejo de la enfermedad desde entonces.

DISCUSIÓN

La inmunoterapia ha supuesto un cambio en el abordaje terapéutico de los pacientes con cáncer y constituye una de las líneas de investigación más prometedoras en la actualidad. Sin embargo, desde que se inició el uso de estos fármacos también se han ido describiendo nuevas toxicidades características relacionadas con su mecanismo de acción: los anticuerpos dirigidos contra receptores del sistema inmune (CTLA4, PD1, PD-L1) aumentan las señales inhibitorias a la vez que modifican los mecanismos de tolerancia, facilitando la aparición de efectos adversos inmuno-mediados [1].

Dentro de estos, los efectos secundarios de tipo endocrinológico son poco frecuentes, por lo que hoy en día siguen existiendo numerosas cuestiones e incógnitas al respecto: ¿cómo diagnosticamos estas toxicidades?, ¿es preciso realizar un seguimiento estrecho o llevar a cabo medidas preventivas?, ¿deberíamos suspender el tratamiento o podemos mantenerlo, teniendo en cuenta el binomio riesgo-beneficio? Al igual que ya ha sucedido con otras especialidades, es probable que cada vez sea más necesaria una interacción con el servicio de Endocrinología para responder mejor a estas preguntas [2].

Como ya hemos comentado, estos efectos adversos son poco comunes y, además, se acompañan de una clínica muy inespecífica, por lo que va a resultar fundamental un alto nivel de sospecha clínica, una delineación precisa de la historia natural de la enfermedad y de la aparición de los síntomas de forma cronológica, y la realización de algunos test de rutina que nos aseguren un diagnóstico y tratamiento precoz que eviten complicaciones de mayor gravedad. Por ejemplo: la astenia es el principal efecto adverso de los fármacos inmunoterápicos, pero suele ser leve, por lo que una fatiga severa debería hacernos sospechar una causa subyacente asociada (como un Hipotiroidismo) [3].

Dentro de las toxicidades de tipo endocrinológico, las más frecuentes son la hipofisitis y el hipotiroidismo (que aparecen en un 10% de los casos). La Diabetes mellitus tipo 1 (DM 1), sin embargo, se ha descrito de forma excepcional: se describe una incidencia del 0’9% en pacientes tratados con Nivolumab y 0’2% en tratamientos con Pembrolizumab. No existen casos documentados en paciente tratados con Ipilimumab [4, 5 y 6]. La baja incidencia de este cuadro es lo que convierte la sospecha clínica en un factor fundamental. Hemos de estar atentos ante la descripción de los síntomas cardinales de diabetes, que se acompañarán de niveles elevados de glucosa en sangre e insulinopenia. Esto último se manifiesta con niveles anormalmente bajos de péptido C. Se han descrito también casos de debut con cetoacidosis diabética [6 y 7].

Nuestra paciente cumplía los criterios diagnósticos (sintomatología cardinal, glucemia >500 mg/dl y péptido C anormalmente bajo). Algunos pacientes asocian, además, autoinmunidad positiva (siendo el AntiGAD65 el de mayor relevancia) pero no se consideraría excluyente la ausencia de dichos anticuerpos, dado que en el mecanismo de acción propuesto participan tanto la inmunidad humoral como celular (a través de linfocitos T) y disponemos de series de casos en los que se han descrito pacientes con debut de esta patología pese a estudio de autoinmunidad negativo [6] (Tabla 2). Los casos descritos en el estudio mencionado demuestran la correlación temporal entre el tratamiento con anti-PD1 y el inicio del cuadro (aunque no existen datos exactos sobre el intervalo de tiempo necesario para su aparición, lo que complica poder establecer un screening y seguimiento) [2].

 

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

También hemos de tener en cuenta que esta toxicidad aparece en un grupo de edad en el que el debut de una Diabetes mellitus tipo 1 es excepcional, lo que nos podría confirmar la sospecha de que es la disregulación del sistema inmune producida por el fármaco lo que precipita la aparición del cuadro. Otros factores que podrían influir serían el uso combinado con otros agentes inmunomoduladores, la preexistencia de una Diabetes mellitus tipo 2, la presencia de metástasis pancreáticas o la coexistencia de otras patologías de origen autoinmune (en nuestro caso, la paciente presentaba el antecedente de un Hipotiroidismo con tratamiento sustitutivo) [2, 6, 8 y 9].

Una vez diagnosticada, se recomienda la monitorización de los niveles de glucemia e insulinización de la paciente, en colaboración con el servicio de Endocrinología que debería iniciar también un seguimiento (y así procedimos en nuestro caso). Además, desde el momento del diagnóstico está indicada la determinación de los niveles de glucosa previamente a la administración de cada ciclo de inmunoterapia (2, 10].

Un factor a tener en cuenta sería el hecho de que la terapia con corticoides puede desencadenar este cuadro y, en general, estos pacientes reciben dicho tratamiento con relativa frecuencia (en nuestro caso, la paciente había estado la semana previa con tratamiento con antibióticos y corticoterapia, y existe una correlación temporal entre ambos hechos, aunque ciertamente la dosis que recibió fue baja y no fue éste necesariamente el factor precipitante del cuadro) [2].
La siguiente pregunta que nos haríamos es: ¿ante el inicio de este cuadro clínico, convendría suspender el tratamiento o podemos mantenerlo pese a la toxicidad? La evidencia disponible hasta el momento considera que la decisión debería tomarse considerando el riesgo que supondría suspender la inmunoterapia en un paciente con su patología oncológica bien controlada. La excepción serían los casos de toxicidad endocrina severa, e incluso en esta situación deberíamos valorar detenidamente riesgo-beneficio [2, 11].

Lo que resulta evidente es que nuestro principal objetivo sigue siendo el tratamiento del cáncer de pulmón, la principal causa de muerte por cáncer, además de conseguir una aceptable calidad de vida para los pacientes. Por ello, todas nuestras decisiones deben ir encaminadas a poder ofrecer el mejor tratamiento posible con los mínimos efectos secundarios, y aprender a controlar dichas toxicidades si se producen, contando con la ayuda de otros profesionales. Estos pueden ayudarnos a lograr un manejo global de todas las complicaciones (muchas de ellas inesperadas) que van surgiendo por el camino y a partir de las cuales seguimos aprendiendo.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Gettinger S, Rizvi NA, Chow LQ, Borghaei H, Brahmer J, Ready N, et al. Nivolumab monotherapy for first line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2016 Sep 1;34(25):2980-7. doi: 10.1200/JCO.2016.66.9929. Epub 2016 Jun 27.
  2. Illouz F, Briet C, Cloix L, Le Corre Y, Baize N, Urban T, et al. Endocrine toxicity of immune checkpoint inhibitors: essential crosstalk between endocrinologists and oncologists. Cancer Med. 2017 Aug;6(8):1923-1929. doi: 10.1002/cam4.1145. Epub 2017 Jul 18.
  3. Cukier P, Santini FC, Scaranti M, Hoff AO. Endocrine side effects of cancer immunoterapy. Endocr Relat Cancer. 2017 Dec;24(12):T331-T347. doi: 10.1530/ERC-17-0358. Epub 2017 Oct 12.
  4. Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P, De Vecchis L, Salvatori R, Torino F. Endocrine side effects induced by immune checkpoit inhibitors. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Apr;98(4):1361-75. doi: 10.1210/jc.2012-4075. Epub 2013 Mar 7.
  5. Byun DJ, Wolchok JD, Rosenberg LM, Girotra M. Cancer immunotherapy- immune checkpoint blockade and associated endocrinopathies. Nat Rev Endocrinol. 2017 Apr;13(4):195-207. doi: 10.1038/nrendo.2016.205. Epub 2017 Jan 20.
  6. Hughes J, Vudattu N, Sznol M, Gettinger S, Kluger H, Lupsa B, et al. Precipitation of autoinmune diabetes with anti-PD1 immunotherapy. Diabetes Care. 2015 Apr; 38(4): e55–e57.
  7. Hofmann L, Forschner A, Loquai C, Goldinger SM, Zimmer L, Ugurel S, et al. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine and renal side-effects of anti-PD1 therapy. Eur J Cancer. 2016 Jun;60:190-209. doi: 10.1016/j.ejca.2016.02.025. Epub 2016 Apr 13.
  8. Rizvi NA, Mazières J, Planchard D, Stinchcombe TE, Dy GK, Antonia SJ, et al. Activity and safety of Nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2 single-arm trial. Lancet Oncol. 2015 Mar;16(3):257-65. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70054-9. Epub 2015 Feb 20.
  9. Torino F, Corsello SM, Salvatori R. Endocrinological side-effects of immune chekpoint inhibitors. Curr Opin Oncol. 2016 Jul;28(4):278-87. doi: 10.1097/CCO.0000000000000293.
  10. Spain L, Diem S, Larkin J. Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors. Cancer Treat Rev. 2016 Mar;44:51-60. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.02.001. Epub 2016 Feb 6.
  11. González-Rodríguez E, Rodríguez-Abreu D; Spanish Group for Cancer Immuno-Biotherapy (GETICA). Immune checkpoint inhibitors: review and management of endocrine adverse events. Oncologist. 2016 Jul;21(7):804-16. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0509. Epub 2016 Jun 15.