Ana Godoy Ortiz y Manuel Cobo Dols

Autores

Ana Godoy Ortiz

Rol: Autora principal
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, H. Regional Universitario de Málaga.
Correo electrónico: anagodort@gmail.com

Manuel Cobo Dols

Rol: Supervisor
Afiliación: Servicio de Oncología Médica, H. Regional Universitario de Málaga.

Finalista, VI Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

INTRODUCCIÓN

Presentamos el caso de un varón de 55 años, diagnosticado de cáncer de pulmón metastásico tratado en primera línea con quimioterapia estándar y en 2º línea con inmunoterapia en combinación dentro de ensayo clínico. Tras 4 ciclos, se objetivó crecimiento significativo de lesión diana y sintomatología acompañante de disfagia leve por compresión extrínseca, planteándose posibilidad de pseudoprogresión versus progresión verdadera. Se decidió continuar con tratamiento y evaluación radiológica a las 5 semanas, que constató disminución de lesión diana respecto al estudio previo y respecto al de menor medida, con una evaluación final de remisión parcial. Nos encontramos ante un ejemplo de pseudoprogresión inmunomediada por terapia inmunológica en combinación, que consideramos de gran interés para su divulgación.

CASO CLÍNICO

Anamnesis y antecedentes personales

Varón de 55 años, con hábito tabáquico (IT 45 paquetes/año) y enólico (60gr/día, cerveza) activos, sin antecedentes personales de interés, que consulta en noviembre 2016 por disnea de evolución progresiva hasta hacerse de mínimos esfuerzos junto a dolor pleurítico derecho.

Exploración física

Performance status (PS) de 1. Destaca respiración superficial con taquipnea de reposo (23 rpm/min) y abolición de murmullo vesicular hasta ápex derecho en la auscultación cardiopulmonar.
Resto de la exploración física rigurosamente normal.

Pruebas complementarias

  • Radiografía de tórax: Velamiento completo de hemitórax derecho, sin desplazamiento mediastínico.
  • Tomografía computerizada (TC) de tórax-abdomen: Derrame pleural derecho circunferencial con engrosamiento de pleura mediastínica, que se introduce en cisura mayor, con discreto engrosamiento de las hojas pleurales. Tractos pleuroparenquimatosos en LID con engrosamiento de septos lineal, así como nodulillos centrolobulillares en relación con acúmulo de secreciones secundario a la patología pleural. Foco de vidrio deslustrado en segmento posterior de LSD, con porción sólida de 13x10 mm de diámetro. Enfisema paraseptal y centrolobulillar.
  • Toracocentesis diagnóstica: Citología pleural negativa para células neoplásicas
  • Videotoracoscopia: Pleura parietal de aspecto inflamatorio con nódulo de 1 cm en pleura parietal posterior. Pleura visceral algo engrosada. Se realiza biopsia de pleura parietal posterior incluyendo el nódulo referido.
  • Resultado histopatológico: Pleural parietal infiltrada por adenocarcinoma pulmonar moderadamente diferenciado.
    • TTF-1 positivo y p63 negativo.
    • EGFR wild-type
    • Negativo para reordenamiento de EML4-ALK y de ROS1
    • PD-L1 (SP142) 0% en células tumorales y < 1% en celularidad inmune intratumoral.

Juicio diagnóstico

Nos encontramos con el diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón cT1N0M1a (implantes pleurales), EGFR nativo, con ausencia de reordenamiento para ALK/ROS1 y PD-L1 negativo.

Tratamiento

Basándonos en las características de paciente y neoplasia (55 años, PS 1 y subtipo histológico adenocarcinoma sin posibilidad de terapia dirigida) se decidió aplicar tratamiento con quimioterapia paliativa de primera línea (1) con carboplatino y permetrexed, que inició el 29/12/2016.

Evolución

Tras 4 ciclos de la terapia en combinación con enfermedad estable (EE) como mejor respuesta, siguió con permetrexed de mantenimiento por un total de 8 ciclos (último el 5/06/2017) hasta que se objetivó progresión de enfermedad por crecimiento de la lesión pulmonar primaria (lesión diana –LD-) así como aparición de adenopatías retroperitoneales patológicas y aumento en número de implantes pleurales (figura 1). Se realizó biopsia transtorácica, con idéntico resultado para EGFR/ALK/ROS1, y determinación central de PD-L1 (SP 263) con resultado nuevamente negativo.

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 1. TC TAP (27/06/17); tras progresión a pemetrexed. Se observa un nódulo pulmonar en LSD retrotraqueal de 46 x 42,2 mm (anteriormente de 13 x10 mm).

Se incluyó en ensayo clínico, abierto, fase 1b/2 randomizado (NCT03023423, https://clinicaltrials.gov) donde fue aleatorizado a tratamiento con atezolizumab (antiPD-1) 1200 mg IV D1 cada 3 semanas + daratumumab (anti CD-38) 16 mg/Kg IV semanal durante 9 semanas consecutivas y posteriormente cada 3 semanas, que se inició el 2/8/2017. El paciente estaba asintomático y con PS de 0.

Con evaluación radiológica cada 6 semanas (según estipula el protocolo del ensayo clínico), en la segunda evaluación, se constata crecimiento importante de la masa pulmonar considerada la LD (29% por RECIST1.1) (figura 2). Hasta ese momento el paciente se había mantenido asintomático, refiriendo únicamente disfagia leve a sólidos, con igual PS de 0. Se contempló la posibilidad de pseudoprogresión versus progresión real de la enfermedad, decidiendo continuar con tratamiento. El paciente siguió tratándose con el mismo esquema y se realizó nueva valoración radiológica a las 5 semanas que confirmó pseudoprogresión (figura 3), constatando disminución de la LD respecto al estudio previo además de disminución respecto al control radiológico de menor medida.

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 2. TC TAP (20/10/17); 2º evaluación tras 3 ciclos de tratamiento con atezolizumab y daratumumab. Aumento del 29,1% por criterios RECIST 1.1 de la masa en LSD retrotraqueal.

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 3. TC TAP (29/11/17); evaluación tras 5 ciclos de tratamiento. Disminución de la masa de LSD retrotraqueal un 34’3% con respecto al previo, y 15% con respecto al de menor medida (1º evaluación).

En el momento actual, sigue en curso de tratamiento, habiendo completado 9 ciclos completos de atezolizumab + daratumumab, manteniendo PS 0, con hipertiroidismo asintomático como única toxicidad recogida hasta la fecha y en la última evaluación radiológica realizada en enero de 2018, se objetivó mayor reducción de la LD respecto al TC basal (35% por RECIST1.1), por lo que se ha evaluado con Respuesta Parcial (RP).

DISCUSIÓN

La introducción de los “immune-checkpoint inhibitors” en el tratamiento de numerosos y diversos tipos de cáncer, entre los que se encuentra el cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP), continúa generando un enorme interés entre la comunidad oncológica e inmunológica por sus tasas de respuesta y de supervivencia respecto a las obtenidos con quimioterapia (2,3). La base racional de esta terapia es la inhibición de los mecanismos reguladores de la respuesta inmune, con la intención final de provocar el agotamiento de las células inmunosupresoras y el consiguiente aumento de células T colaboradoras (Th), células T citotóxicas, mejora de la respuesta funcional de las células T y clonalidad del receptor de estas últimas (TCR). Para ello, por el momento disponemos de varias vías de ataque: bloqueo del antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4), del receptor de muerte célula programada tipo 1 (PD-1) y sus ligandos (PD-L1/PD-L2) (3) y últimamente, de prometedoras terapias como las anti-CD38 (4).

Si bien el mecanismo de acción de la inmunoterapia es ampliamente conocido, aún seguimos encontrando dificultades en el manejo clínico de estos nuevos fármacos, como es la determinación precisa de la eficacia clínica como parte del gran desafío en la evaluación global de estos fármacos. Estamos ante una terapia con un perfil de toxicidad muy variable y mecanismo intrínseco diferencial, y para la que no disponemos de biomarcadores precisos que mejoren la selección de pacientes, la predicción de beneficio o de efectos secundarios. Se añade, además, la necesidad urgente de redefinir y adaptar los criterios de medición de respuesta, encontrándose en este último aspecto con la incógnita de la pseudoprogresión inmunomediada.

Aunque en el seno de un tratamiento con inmunoterapia, los criterios RECIST1.1 no son los óptimos, son universalmente aceptados para definir el momento de la progresión de la enfermedad y como guía para la determinación la respuesta tumoral. Así, una evaluación de RP o EE en curso de tratamiento con inmunoterapia sería concordante a los criterios RECIST1.1, pero se han observado otros patrones de respuesta no vistos en tratamientos con quimioterapia u otras terapias dirigidas, como los englobados dentro del concepto de pseudoprogresión.

Se trata de un fenómeno inusual, con una incidencia estimada inferior al 4% en CPNCP o escamoso de cabeza y cuello frente al 10-15% descrita en melanoma. Consiste en el empeoramiento radiológico de lesiones previamente conocidas o incluso aparición de nuevas (enfermedad progresiva según los criterios históricos de la OMS o RECIST1.1) por edema e infiltración de células T activadas y otras células inmunes, con posterior regresión tumoral radiológica. Para su confirmación, se requiere de un nuevo examen radiológico a realizar en un plazo de 4-6 semanas que objetive tal evolución.

Dicho fenómeno generalmente no se suele acompañar de deterioro clínico del paciente, por lo que la sospecha de pseudoprogresión será más acertada en aquellos casos con clara disociación clínico-radiológica (5-8), por ausencia de nueva sintomatología y mantenimiento del PS. Sin embargo, aunque se tiene la noción de que una de las claras diferencias entre pseudoprogresión y progresión real es la aparición de clínica y por ende la pseudoprogresión debería ser siempre asintomática, esto no tiene porqué ser siempre así. Todo dependerá del grado de crecimiento de las lesiones en el seno de la pseudoprogresión y su localización, de tal forma que en ocasiones una pseudoprogresión podría ocasionar un empeoramiento clínico transitorio, precisamente por compresión extrínseca a consecuencia del aumento de volumen.
Otra hipotética cuestión, aún con escasos datos en la literatura, es que, con inmunoterapia en combinación, las pseudoprogresiones sean probablemente más frecuentes y llamativas.

Para concluir, queremos remarcar la importancia y el impacto de este fenómeno, puesto que la interrupción prematura de tales tratamientos podría acabar con un enfoque que aporta un beneficio clínico importante para gran parte de pacientes, y como se ha demostrado, duradero, aún sin tratamiento activo. Esta inadecuada interpretación de respuesta podría evitarse mediante nuevas líneas de investigación sobre biomarcadores y sobre nuevos criterios de respuesta más ajustados a la inmunoterapia. Es el caso de los “Immune-Related Response Criteria” (irRC) (9,10), criterios aun no validados en ensayos clínicos prospectivos o de varios biomarcadores propuestos y aún en fase de investigación, como la determinación y monitorización de DNA tumoral circulante (ctDNA) a partir de biopsia líquida (11).

BIBLIOGRAFÍA

  1. Li M, Zhang Q, Fu P et al. Pemetrexed plus platinum as the first-line treatment option for advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS ONE 2012; 7: e37229.
  2. Novello S, Barlesi F, Califano R et al. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 27 (suppl_5): v1-v27. doi: 10.1093/annonc/mdw326.
  3. Tony S K Mok, Herbert H Loong, et al. Are we ready for immune checkpoint inhibitors for advanced non-small-cell lung cancer? Lancet 2016; 387: 1240-1542
  4. Niels W. C. J. van de Donk, ML Janmaat, T Mutis, et al. Monoclonal antibodies targeting CD38 in hematological malignancies and beyond. Rev Immunol. 2016 Mar; 270 (1): 95-112.
  5. Junzko Tanizaki, et al. Report of two cases of pseudoprogression in patients with non– small cell lung cancer treated with nivolumab—including histological analysis of one case after tumor regression. Lung Cancer October 2016. 102 (2016).
  6. Victoria L. Chiou and Mauricio Burotto. Pseudoprogresion and immune-related response in solid tumors. Journal of Clinical Oncology, Vol 33. No 31 (November 1) 2015: pp 3541-3543.
  7. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012; 366:2443–2454.
  8. Renata Duchnowska. Pseudoprogression during immunotherapy of cancers. Oncol Clin Pract 2017;13(2):57-60.
  9. Wolchok JD, Hoos A, O’Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: Immune-related response criteria. Clin Cancer Res. 2009; 15:7412–7420.
  10. Ribas et al. Do We Need a Different Set of Response Assessment Criteria for Tumor Immunotherapy? Clin Cancer Res 2009; 15:7116–7118
  11. Ashida A, Sakaizawa K, Uhara H, et al. Circulating Tumour DNA for Monitoring Treatment Response to Anti-PD-1 Immunotherapy in Melanoma Patients. Acta Derm Venereol. 2017 Nov 15;97(10):1212-1218.