María Arnal Rondán, Raquel Ten Benajes y Alfredo Sánchez Hernández

Autores

María Arnal Rondán

Rol: Autora principal
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Consorcio H. Provincial de Castellón.
Correo electrónico: mariaarnalrondan@gmail.com

Taquel Ten Benajes

Rol: Colaboradora
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Consorcio H. Provincial de Castellón.

Alfredo Sánchez Hernández

Rol: Supervisor
Afiliación: Jefe de Sección. Servicio de Oncología Médica, Consorcio H. Provincial de Castellón.

Finalista, VI Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

INTRODUCCIÓN

El caso siguiente trata de un paciente diagnosticado de un adenocarcinoma de pulmón avanzado (EGFR no mutado, ALK no traslocado, PD-L1 desconocido) que tras una primera línea con quimioterapia, ha recibido hasta la actualidad un total de 26 ciclos de Nivolumab con excelente tolerancia y que en cada valoración de enfermedad realizada persiste respuesta de forma progresiva.

CASO CLÍNICO

Paciente de 47 años al diagnóstico que consulta en Abril del 2016 por dolor de características pleuríticas en hemitórax derecho. Como antecedentes personales destacaba que era fumador activo con un consumo acumulado de 45 paquetes/año, ex consumidor de cannabis y cocaína con un enolismo moderado, sin otros antecedentes patológicos ni laborales de interés.

Se realiza como primera prueba una radiografía de tórax en la que se observa masa en lóbulo superior derecho. Se completa estudio con TAC en que se objetiva masa de bordes espiculados de 58 x 52 mm junto con otros nódulos milimétricos en diferentes lóbulos ipsi y contralaterales, sin adenopatías mediastínicas ni derrame pleural. Además se observa masa de partes blandas adrenal derecha de 56 x 31 mm sugestiva de metástasis. Dada la sospecha de neoplasia de origen pulmonar, se realiza broncoscopia apreciándose obstrucción completa del bronquio lobar superior derecho por una masa, tomándose biopsia para diagnóstico definitivo. Se completa estudio con PET-TAC confirmándose el hipermetabolismo de la masa pulmonar y de la lesión suprarrenal. Una vez recibido el informe de anatomía patológica, tratándose de un adenocarcinoma de pulmón, se amplía el estudio solicitándose estado de EGFR y ALK.

El paciente presentaba un buen estado general, con PS 1, con dolor en hemitórax derecho controlado con analgesia de primer escalón. Una vez confirmado que se trataba de un adenocarcinoma de pulmón EGFR wild type y ALK no traslocado, se decide iniciar quimioterapia según esquema Cisplatino-Pemetrexed (75 mg/m2 – 500 mg/m2).

Entre Junio del 2016 y Agosto del 2016 recibe 4 ciclos de quimioterapia con criterios de enfermedad estable con buena tolerancia al tratamiento presentado emesis G1. Se continua con Pemetrexed con criterios de enfermedad estable a los 4 ciclos de mantenimiento pero como toxicidades a destacar presenta astenia intensa y precisa ingreso por infección respiratoria por lo que se suspende el tratamiento en Noviembre.

Se detecta progresión de enfermedad en Febrero del 2017, a nivel local, mediastínico y adrenal, manteniendo un buen estado general con buena función hepática y renal, sin contraindicaciones para tratamiento con inmunoterapia. (Imagen 1) Por ello, se solicita tratamiento de 2ª línea con Nivolumab que inicia en Febrero. Tras 4 ciclos el paciente presenta una disminución del 15% del tamaño de la masa pulmonar, del 25% de la metástasis adrenal derecha y reducción también de las adenopatías mediastínicas con aparición de derrame pleural derecho. (Imagen 2) El paciente continúa con Nivolumab con excelente tolerancia y además con respuesta clínica por mejoría del dolor en hemitórax. Trascurridos 11 ciclos, se revalora de nuevo la enfermedad objetivándose reducción de la masa pulmonar, de la metástasis adrenal, de las adenopatías mediastínicas y reducción del derrame pleural.

Actualmente el paciente ha recibido en total 26 ciclos de Nivolumab con excelente tolerancia salvo ligero aumento de la creatinina. En la última valoración de enfermedad realizada en Enero del 2018 persiste de forma progresiva la reducción de la masa pulmonar, de las adenopatías mediastínicas y derrame pleural derecho con desaparición de la metástasis adrenal derecha. (Imagen 3)

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figuras 1, 2 y 3. TAC

Cabe destacar que se realizó paralelamente la detección de la expresión del PD-L1 y que de forma posterior se ha comprobado que el paciente presenta un tumor al diagnóstico PD-L1 negativo.

DISCUSIÓN

El cáncer de pulmón es todavía una de las causas más frecuentes de muerte, aproximadamente se le atribuyen un total de 1.6 millones de muertes anuales a nivel mundial.(1) En los pacientes con cáncer de pulmón avanzado sin alteraciones moleculares “driver” la basada en platino ha sido la piedra angular del tratamiento con tasas de respuesta del 25-35%, con medianas de supervivencia entre 8-12 meses y con tasas de supervivencia al primer año entre 30-40%.(2) Tratamientos de mantenimiento y quimioterapias de segunda línea han conseguido mejorar los resultados.

La supresión tumoral inducida por la activación de las células T, mediada por vías inhibitorias, representa uno de los mecanismos por los que los tumores evitan el reconocimiento por parte del sistema inmune. Anticuerpos específicos anti CTLA-4, PD-1 o anti PD-L1 han abierto un nuevo abanico de opciones terapéuticas en el cáncer de pulmón.
En varios estudios randomizados fase 3 en pacientes previamente tratados con quimioterapia, la inmunoterapia en monoterapia con anticuerpos anti PD-1 o PD-L1 comparada con la quimioterapia ha conseguido mejorar de forma significativa la supervivencia global con buena tolerancia y seguridad. (3-6)

El nivolumab es el anticuerpo anti PD-L1 que primero demostró eficacia en pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña, como tratamiento de 2º línea. En el estudio Checkmate-017 en que se comparaba nivolumab con docetaxel en pacientes con histología escamosa, se objetivó una mediana de supervivencia de 9.2 vs 6.0 meses (HR de 0.59).(4) Por otro lado, en el estudio Checkmate-057 en que se incluía histología no escamosa, se objetivó una mediana de supervivencia de 12.2 vs 9.4 meses (HR 0.73).(3)

Este beneficio se observó independientemente de los niveles de expresión de PD-L1 en el tumor, aunque era superior en los pacientes con PD-L1 ≥50%. A los 3 años de seguimiento un 26% de los pacientes del CheckMate017 y un 23% de los pacientes del CheckMate057, continuaban en respuesta incluso pacientes con PD-L1 negativo.(7)
Por otro lado, atezolizumab en el estudio fase 2 (POPLAR) donde se comparaba con docetaxel, se obtenía un resultado similar en todas las histologías, y a los 3 años de seguimiento, el porcentaje de supervivientes con atezolizumab era del 19% vs 10% con docetaxel. El beneficio también era independiente de los niveles de PD-L1 pero superior en tumores con expresión elevada. Además en el estudio fase 3 equivalente (OAK), un seguimiento a 2 años confirma la superioridad de atezolizumab frente a quimioterapia en toda la población.

Y por último, el estudio de pembrolizumab en segunda línea o posteriores (Keynote 010) con datos de seguimiento para pacientes en este caso expresores de al menos 1%, confirma de nuevo la superioridad para la inmunoterapia. A mayor expresión, las diferencias en supervivencia se acentúan. Tras un seguimiento mediano de 30 meses la supervivencia global de los pacientes tratados con pembrolizumab está entre un 22-29% vs 12% para los pacientes tratados con docetaxel.

Cabe destacar el estudio fase 1 CA209-003, en pacientes tratados con nivolumab que habían llevado al menos una línea de tratamiento previa, tras una mediana de seguimiento de 58 meses se observa una supervivencia del 16% independiente de la histología y con supervivencias del 20% en PD-L1 negativos, 23% en PDL1 ≥1% y del 43% en PD-L1 ≥50%.
En cuanto a la duración de tratamiento hay pocos datos disponibles en este escenario. El estudio CheckMate 153 incluyó 220 pacientes que tras 1 año de tratamiento con Nivolumab, se valoraba continuar o parar. Las cifras de SLP eran al año de 65% vs 40%, y las cifras de supervivencia global al año eran de 88% vs 81%.

Se ha estudiado la expresión inmunohistoquímica del PD-L1 para determinar los pacientes que se benefician más del tratamiento con inmunoterapia. Se ha observado que existe una correlación entre la expresión de PD-L1 y la eficacia en anticuerpos anti PD1 y PD-L1, pero también se ha descrito actividad en pacientes PD-L1 negativo. Debemos conocer que existen variaciones en las técnicas y los anticuerpos utilizados para medir dicha expresión, por ello existe controversia a la hora de comparar los resultados de los estudios.(8) A pesar de los resultados controvertidos, se considera un biomarcador predictivo de eficacia útil.(9)

El cáncer de pulmón se caracteriza por una elevada prevalencia de mutaciones somáticas, y técnicas recientes han permitido cuantificarlas, estableciendo el “tumor mutational burden” (TMB). Se ha asociado el TMB elevado con un mayor beneficio a los anti-PDL1 en primera y en segunda línea.(10) A pesar de los datos prometedores como potencial biomarcador es necesario su validación de forma prospectiva e incluso validar otras técnicas no invasivas para su cuantificación como la biopsia liquida.(11)

Además la cuantificación de los neoantígenos asociados al tumor, la identificación y medida del fenotipo inflamado basado en cuantificación de linfocitos infiltrantes en el estroma del tumor, firmas de expresión genómicas, caracterización de flora bacteriana intestinal, … son otros biomarcadores que se encuentran en estudio.

Los biomarcadores plasmáticos también son de interés dado su accesibilidad. Recientemente se ha presentado un índice predictivo de la eficacia de los anti-PDL1 en una cohorte de cáncer de pulmón basado en la ratio neutrófilos/(leucocitos-neutrófilos) y niveles de LDH. Los pacientes con una ratio ≥3 y unos niveles elevados de LDH basales, se asociaban con resistencia a la inmunoterapia. Sería importante su validación ya que se trata de una herramienta sencilla y económica.(12)

Los parámetros clínicos también pueden ser de ayuda a la hora de seleccionar a los pacientes, y en general aquellos con elevada carga tumoral o progresión como mejor respuesta a la quimioterapia de primera línea no serían candidatos óptimos a inmunoterapia en 2º línea.(13)

Como conclusión, los fármacos anti-PD-1/PD-L1 en segunda línea son superiores a quimioterapia y todos los estudios demuestran un porcentaje de pacientes entre un 15-20% que llegan a supervivientes de al menos 2-3 años. La posibilidad de identificar estos largos supervivientes es actualmente limitada, ya que son de características muy diversas aunque parece que una elevada expresión de PD-L1 en el tumor enriquece la población de ser susceptible de un mayor beneficio. Ante el coste económico y que la duración del tratamiento es en principio hasta progresión, es imprescindible validar de forma prospectiva estos potenciales biomarcadores predictivos.

Cuando analizamos las características de los largos supervivientes a tres años, la mayoría habían tenido una respuesta clínica y radiológica, pero no todos tenían tumores con expresión positiva de PD-L1 lo que invita a buscar otros métodos de detección de pacientes candidatos a inmunoterapia y a valorar realmente el mejor método y momento para determinar la expresión de PD-L1, es decir si al diagnóstico o a la progresión.

 

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. GLOBOCAN 2012: cancer incidence and mortality wolrdwide: IARC CancerBase no 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2013 (http: //globocan.iarc.fr)
  2. Novello S, Berlesi F, Califano R, et al. Metastatic non-small-cell lung cáncer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosi, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 27: Suppl5:v1-v27
  3. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced non squamous non-smm-cell lung cáncer. N Engl J Med 2015;373:1627-1639
  4. Brahner J, KL, Reckamp, P. Baas, L. Crinò, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 373 (2015) 123-135
  5. Herbs RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small lung cancer (KEYNOTE-010): a randomized controlled trial. Lancet 2016: 387:1540-1550.
  6. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicenter randomized controlled trial. Lancet 2017; 389:255-265.
  7. Felip et al. ESMO 2017: Three-Year Follow-up From CheckMate 017/057: Nivolumab vs Docetaxel in Patients With Previously Trated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer.
  8. Topalian Sl, Taube JM, Anders RA, Pardoll DM. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cáncer therapy. Nat Rev Cancer 2016; 16:275-287.
  9. Khunger M, Hernandez AV, Pasupuleti V, Rakshit S, Pennell NA, Stevenson J, et al. Programmed Cell Death 1 (PD-1) Ligand (PD-L1) expression in Solid Tumors As a Predictive Biomarker of Benefit From PD-1/PD-L1 Axis Inhibitors: A Systematic Review and Meta-Analysis. JCO Precision Oncology 2017:1-15.
  10. Voog KR, Feliciano J, Becker D, Levy B. Beyon PD-L1 testing-emerging biomarkers for immunotherapy in non-small cell lung cancer. Ann Transl Med 2017;5:376.
  11. Gandara DR, Kowanetz M, Mok TSK, Rittmeyer A, Fehrenbacher L, Fabrizio D, et al. 12950Blood-based biomarkers for cancer immunotherapy: Tumor mutational burden in blood (bTMB) is associated with improved atezolizumab efficacy in 2L+NSCLC (POPLAR and OAK). Annals Of Oncology 2017;28:mdx380-mdx380.
  12. Mezquita L, Auclin E, Charrier M, Ferrara R, Caramella C, Planchard D, et al. MA 05.03 The Early Monitoring of Derived Neutrophil-To Lympocyte Ratio Colud Be a Surrogate Marker of Benefit of Immunotherapy in NSCLC. Journal of Thoracic Oncology n.d;12:S1815-6.
  13. Peters S, Cappuzzo F, Horn L, Paz-Ares L, Borghaei H, Barlesi F, et al. OA03.05 Analysis of Erly Survival in Patients with Advanced Non-Squamous NSCLC Treated with Nicolumab vs Docetaxel in CheckMate 057. Jounal of Thoracic Oncology n.d:12:S253.