Juan Antonio Méndez García, Luis Manuel Scavino Pinto, María Eugenia Medina Ortiz, Dilara Akhoundova Sanoyan, Oscar José Juan Vidal

Autores

Juan Antonio Méndez García
Rol: Autor principal
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia
Correo electrónico: mendez.garcia.ja@gmail.com

Luis Manuel Scavino Pinto
Rol: Colaborador
Afiliación: MIR. Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia

María Eugenia Medina Ortiz
Rol: Colaboradora
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia

Dilara Akhoundova Sanoyan
Rol: Colaboradora
Afiliación: MIR. Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia

Oscar José Juan Vidal
Rol: Supervisor
Afiliación: Médico Adjunto. Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia.

Finalista, V Concurso GIDO para Residentes: Casos Clínicos de Cáncer de Pulmón

RESUMEN

Paciente de 54 años, adenocarcinoma de pulmón metastático en progresión de enfermedad tras tres líneas de tratamiento quimioterápico. Dentro de ensayo clínico, inicia tratamiento con inmunoterapia de combinación basada en durvalumab (anti-PD-L1) más tremelimumab (anti-CTLA-4). Tras la administración de tres ciclos desarrolló una colitis autoinmune con necesidad de tratamiento con altas dosis de corticoides de forma mantenida, con aparición de miopatía corticoidea incapacitante posterior. Tras deterioro progresivo durante los dos meses posteriores, fallece por sepsis abdominal en contexto de progresión de enfermedad.

CASO CLÍNICO

Anamnesis

Mujer de 54 años de nacionalidad española, profesora de profesión. Sin antecedentes patológicos de interés ni reacciones alérgicas medicamentosas conocidas. Fumadora de medio paquete al día desde los 20 años. No toma medicación habitual. Madre diagnosticada de una neoplasia de mama a la edad de 60 años.

En abril del 2015, sin antecedente traumático previo, inicia un cuadro de dolor en muslo y rodilla izquierdos de características inflamatorias con aumento progresivo de su intensidad.

Tras valoración por Traumatología se realiza una resonancia magnética (RM), observándose una lesión lítica de 8 x 31 mm a nivel distal de la diáfisis femoral izquierda. Se lleva a cabo una biopsia de la lesión, diagnóstica para metástasis de adenocarcinoma de probable origen pulmonar. En la tomografía axial computarizada (TAC) torácica se objetiva un nódulo pulmonar en el lóbulo superior izquierdo de 2 cm de diámetro. No se observan adenopatías mediastínicas.

La paciente es remitida a Oncología Médica en junio del 2015.

Exploración física

Exploración física general anodina. Performance Status (PS) de 1.

Pruebas complementarias

Se completa estudio de extensión con tomografía por emisión de positrones (PET) (1) combinada con TAC, objetivándose dos lesiones: una en el lóbulo pulmonar superior izquierdo con un SUVmáx de 4 g/mL y otra en diáfisis distal del fémur izquierdo, con un SUVmáx de 5,7 g/mL.

Anatomía Patológica

En la biopsia de la lesión ósea se observan los espacios medulares ocupados por una proliferación de células epiteliales que se agrupan formando glándulas (Figura 1), con citoplasma amplio y núcleos hipercromáticos, presentando pleomorfismo moderado (Figura 2).

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 2: Biopsia de lesión ósea con tinción de hematoxilina-eosina (20x). Células epiteliales que se agrupan formando glándulas, con citoplasma amplio y núcleos hipercromáticos, presentando pleomorfismo moderado.

Las técnicas de inmuhistoquímica muestran intensa expresión de citoqueratina (Ck) 7 (Figura 3) y Ck19 y expresión débil para TTF1. Además, son negativas para Ck20, CDX2, PAX8 y Her2.

Figura 1. La parte superior muestra el PET-TAC de reevaluación de enero 2017 en el que se objetiva respuesta metabólica con respecto al PET-TAC inicial de septiembre 2016 situado en la parte inferior de la imagen.

Figura 3: Biopsia de lesión ósea con inmunohistoquímica para Ck 7 (10x). Intensa expresión en células agrupadas formando glándulas.

El EGFR no se encuentra mutado y la determinación inmunohistoquímica de ALK (clon D5F3) es negativa.

Juicio diagnóstico

Tras el resultado histológico y el estudio de extensión realizado, podemos concluir que la paciente presenta un adenocarcinoma de pulmón avanzado, T1N0M1b (estadio IVB), con metástasis ósea única. EGFR no mutado y ALK negativo.

Tratamiento

Tras discusión en comité multidisciplinar de tumores torácicos, se decide inicio de tratamiento sistémico con quimioterapia basada en combinación de cisplatino y pemetrexed (2) más tratamiento local con radioterapia con intención radical (3) sobre el nódulo pulmonar y la metástasis ósea femoral.

Evolución

Se inicia el tratamiento quimioterápico en julio del 2015. En la TAC de evaluación tras tres ciclos de tratamiento (septiembre del 2015) se observa enfermedad estable según criterios RECIST. La tolerancia ha sido buena, con náuseas y astenia grado 1 como únicas toxicidades relevantes. En este momento se inicia el tratamiento de mantenimiento con pemetrexed y se procede al tratamiento radical sobre la lesión pulmonar con radioterapia estereotáctica (SBRT).

En la TAC de evaluación de diciembre del 2015, aunque se objetiva una respuesta parcial del nódulo pulmonar, ha aparecido una nueva lesión ósea a nivel de la cadera derecha, de características líticas, sugestiva de lesión metastática. Se habían administrado dos ciclos de pemetrexed de mantenimiento y la paciente se encontraba en curso de radioterapia (semana 9). Ante tales hallazgos, se suspende el tratamiento con pemetrexed y se inicia tratamiento de segunda línea con docetaxel. Además, se remite nuevamente a oncología radioterápica para valoración de radioterapia antiálgica sobre la lesión ósea, ya que la paciente refiere un dolor sordo concordante con los hallazgos radiológicos. Asimismo, se realiza un ajuste de la analgesia con inicio de opioides mayores (fentanilo transdérmico 25 µcg/h) y se pauta denosumab 120 mg sc.

En evaluación de marzo del 2016 (se han administrado 4 ciclos de docetaxel) destaca la aparición de dos nuevas lesiones, en glándula suprarrenal derecha y radio izquierdo, sugestivas de metástasis. Se remite nuevamente a oncología radioterápica para valoración de tratamiento antiálgico y se ajusta el tratamiento con aumento de dosis de opioides. La tolerancia al docetaxel ha sido buena, sin aparición de toxicidad de interés y su PS continúa siendo de 1.

Entre marzo y junio del 2016 se administra tratamiento de tercera línea con carboplatino más paclitaxel. Se han pautado tres ciclos en total, con aparición de neumonía en situación de neutropenia entre el segundo y el tercer ciclo. En la TAC de evaluación se objetiva nueva progresión de enfermedad en todas las lesiones ya presentes, con aparición de adenopatías axilares izquierdas. Se suspende, por lo tanto, esta línea de tratamiento. Clínicamente la paciente persiste con buen estado general y un PS de 1. Buen control del dolor con analgesia pautada.

Tras valorar la situación de la paciente, se considera la opción de inclusión en el ensayo clínico ARCTIC. Se trata de un ensayo fase III, abierto, randomizado y multicéntrico que evalúa la acción de durvalumab (anti-PD-L1) en monoterapia o en combinación con tremelimumab (anti-CTLA-4) en función de la expresión de PD-L1 en pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña localmente avanzado o metastático tras progresión, al menos, a dos líneas de quimioterapia previas. La paciente cumple todos los criterios de inclusión y no cumple ninguno de los de exclusión, por lo que se le ofrece la participación en dicho ensayo. Tras entender los potenciales riesgos y beneficios, acepta. Firma el consentimiento informado y se realiza una biopsia de una de las adenopatías axilares para determinación de PD-L1. El informe es negativo, por lo que la paciente es randomizada, adjudicándosele la rama del estudio basada en la combinación con ambos fármacos: durvalumab durante 12 meses más tremelimumab en combinación durante las 34 primeras semanas. La paciente inicia el tratamiento el 13 de julio del 2016. Las dosis iniciales consideradas seguras según estudios previos son las de 20 mg/kg de durvalumab y 1mg/kg de tremelimumab (4).

Ingreso en Oncología el día +13 del tercer ciclo (12/09/16) por diarrea grado 3 (incremento de aproximadamente 10 deposiciones sobre su ritmo basal) con restos hemáticos intermitentes y autolimitados, no asociando sintomatología infecciosa. Se inicia tratamiento antibiótico con eritromicina, dado un aislamiento previo de Campylobacter coli en el coprocultivo recogido en Urgencias. Ante la ausencia de mejoría de la diarera con el tratamiento establecido y la negativización de los coprocultivos, se re-evalúa la situación y se considera como probable una etiología inmune secundaria al tratamiento del ensayo clínico. El día 15/09 se inicia pauta de corticoides a altas dosis: metilprednisolona 2mg/kg/día, con aumento posterior hasta 3 mg/kg/día por ausencia de mejoría clínica. Dosis con la que se obtiene una mejoría clínica progresiva. Tras valoración por el servicio de Medicina Digestiva, no se considera necesaria la actitud de medidas adicionales ni de realización de endoscopia digestiva dada la mejoría actual. La paciente es dada de alta el 21/10 con una dosis de metilprednisolona de 1,5 mg/kg, con pauta descendente de larga duración. Asocia una astenia y miopatía corticoidea con reducción de la movilidad y necesidad de andador. Al tratarse de un efecto adverso grave, la paciente sale del ensayo clínico.

La paciente ingresa nuevamente el 25/11 por sepsis de origen abdominal más deterioro general en contexto de progresión de enfermedad, falleciendo 10 días después.

DISCUSIÓN

La inmunoterapia está constituyendo uno de los avances más importantes de la terapia antineoplásica (5). Además de un aumento de la supervivencia global en varios tipos de neoplasias, en determinados pacientes se observan respuestas duraderas y mantenidas.
En el cáncer de pulmón no microcítico avanzado, la inmunoterapia (nivolumab o prembrolizumab) está contemplada en las guías de práctica clínica para aquellos pacientes que hayan progresado tras tratamiento quimioterápico estándar. Además, datos recientemente publicados probablemente modifiquen el esquema terapéutico, iniciando tratamiento con pembrolizumab en pacientes no tratados, en función de la expresión de PD-L1 (6). Asimismo, como en nuestro caso, diversos fármacos se encuentran en desarrollo dentro de distintos ensayos clínicos.

A pesar de importantes beneficios clínicos, el uso de la inmunoterapia para la inhibición de los puntos de control del sistema inmune se asocia a un espectro característico de efectos secundarios, denominados eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAEs, por sus siglas en inglés). Estos eventos adversos pueden afectar a cualquier órgano u estructura del organismo, produciendo, por ejemplo, reacciones dermatológicas (las más frecuentes), gastrointestinales, hepáticas, endocrino-metabólicas y otras menos comunes como las medulares u oculares (uveítis o retinitis). La etiología de estos efectos adversos probablemente sea debida a la híper-estimulación del sistema inmune. Por lo tanto, el tratamiento posterior con inmunosupresores (corticoides o antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (infliximab)) podrá ser un tratamiento eficaz en la mayoría de los casos. Por contra, el uso de este tratamiento inmunosupresor podrá producir nuevos efectos adversos de diversa consideración (infecciones oportunistas, miopatía corticoidea, etc.).
Los distintos mecanismos de acción del bloqueo de los receptores CTLA-4 y PD-1 han proporcionado la justificación para combinar estas dos estrategias de inhibición del punto de control. No obstante, a pesar de que no se han reportado irAEs específicos en los esquemas de combinación respecto a su uso en monoterapia, el riesgo de aparición de dicha toxicidad y de una mayor intensidad estará aumentado.
Destacar que las recomendaciones terapéuticas sobre el manejo de los irAEs están basadas en la experiencia clínica, ya que no se han realizado ensayos prospectivos a tal efecto. La mayoría de los datos son derivados de pacientes con melanoma avanzado tratados con ipilimumab, nivolumab o pembrolizumab.

En referencia al caso de nuestra paciente, la colitis autoinmune inducida por la inmunoterapia debe ser tratada de forma precoz con dosis elevadas de corticoides intravenosos (metilprednisolona 2-4 mg/kg/día), con una disminución posterior de forma lenta y progresiva. En caso de ausencia de mejoría tras aproximadamente 3 días, se recomienda el uso de infliximab a dosis de 5mg/kg cada dos semanas. El tratamiento inmunoterápico debe ser suspendido en estas situaciones (toxicidad grado 3-4), no pudiéndose reiniciar posteriormente tras la resolución del cuadro.

Como conclusión, podemos afirmar que, siendo optimistas ante las nuevas oportunidades que para nuestros pacientes ofrece la inmunoterapia, debemos ser sumamente cautelosos, evaluando y administrando tratamiento precoz en caso de aparición de toxicidad autoinmune incipiente.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Novello S, Barlesi F, Califano R et al. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 27 (suppl_5): v1-v27. doi: 10.1093/annonc/mdw326.
  2. Li M, Zhang Q, Fu P et al. Pemetrexed plus platinum as the first-line treatment option for advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS ONE 2012; 7: e37229.
  3. Griffioen GH, Toguri D, Dahele M et al. Radical treatment of synchronous oligometastatic non-small cell lung carcinoma (NSCLC): Patient outcomes and prognostic factors. Lung Cancer. 2013 Oct; 82(1):95-102.
  4. Antonia S, Goldberg SB, Balmanoukian A et al. Safety and antitumour activity of durvalumab plus tremelimumab in non-small cell lung cancer: a multicentre, phase 1b study. Lancet Oncol. 2016 Mar; 17(3):299-308.
  5. Shih K, Arkenau HT, Infante JR. Clinical Impact of Checkpoint Inhibitors as Novel Cancer Therapies. Drugs. 2014; 74(17): 1993–2013.
  6. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 10; 375(19):1823-1833.